Progeria (HGPS)

Progeria (HGPS)

Descoperita pentru prima data in anul 1886 de catre Jonathan Hutchinson si Hastings Gilford si denumita ulterior HGPS (Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome), aceasta boala mortala a afectat pana in prezent peste 100 de persoane din intreaga lume. La ora actuala sunt cunoscute 51 de cazuri. Progeria este o boala genetica extrem de rara care cauzeaza schimbari fizice asemanatoare in foarte mare masura cu imbatranirea prematura. Din pacate, nu se cunoaste inca nici un tratament, insa au fost facute descoperiri consistente care au ajutat la o intelegere mai aprofundata a bolii si poate, in viitorul apropiat, pot duce la descoperirea unui eventual tratament.

Cercetatorii prezinta un interes crescut fata de aceasta boala, deoarece ne poate dezvalui indicii importante despre procesul imbatranirii.

Cei afectati de progeria sunt copiii, care in primele 18-24 de luni par sanatosi. Cu toate acestea, trasaturi cum ar fi cianoza fetei (coloratie albastru-violeta a fetei, datorata oxigenarii insuficiente a sangelui), nas ascutit, pot indica prezenta bolii inca de la nastere.
Dupa debutul bolii, dezvoltarea normala a copilului este profund afectata.

Simptomele acestei boli devin evidente de obicei din al doilea an de viata, o data cu schimbarile ce apar la nivelul pielii si osaturii: forma triunghiulara si trasaturi caracteristice ale fetei, cum ar fi venele scalpului proeminente, capul disproportional mai mare decat fata, maxilarele anormal de mici, ochi proeminenti, dantura anormala si intarziata.

Manifestarile clinice includ aproape de fiecare data statura mica, greutate evident mai mica decat cea corespunzatoare inaltimii, grasime subcutanata scazuta, alopecie generalizata, torace piriform, clavicule distrofice, pozitie anormala a corpului, mers tarsait, coxa valga (anormalitati ale memberlor inferioare si ale centurii pelviene), membre subtiri, incheieturi intepenite, proeminente, esec in dezvoltarea sexuala completa.

Alte caracteristici deseori intalnite sunt: piele subtire, uscata, cu riduri si cu pete maro in diferite regiuni, coapse si fese apropiate, vene superficiale proeminente, pierderea genelor si a sprancenelor, nas ascutit, buze subtiri , urechi proeminente, absenta lobilor urechilor, voce subtire, unghii distrofice.

Copiii afectati de progeria au de obicei arteroscleroza severa si moartea survine ca rezultat al complicatiilor date de bolile sistemului cardiac si cerebrovascular (artrita, insuficienta cardiaca, accidente cerebrale).

Complicatiile bolii sunt conditii secundare sau alte dereglari care sunt cauzate de aceasta boala. In multe cazuri, distinctia dintre simptomele bolii si complicatiile ei este neclara sau arbitrara. Cele din urma pot fi: hipertrofie a ventricolului stang, infarct, boli coronare, cardiomiopatie, scleroza pielii, anormalitati ale fetei, lipodistrofie, accidente cerebrovasculare, subtierea pielii, imbatranire prematura.

Insa, in mod surprinzator, in ciuda tuturor acestor grave dereglari, dezvoltarea mentala nu este afectata.

Bolnavii de progeria au o medie de viata de aproximativ 13 ani si rar traiesc mai mult de 17 ani. Cea mai inaintata varsta inregistrata a fost cea de 29 de ani. Dezvoltarea simptomelor e comparabila cu o rata a imbatranirii de 6 pana la 8 ori mai rapida decat cea normala, cu toate ca anumite conditii caracteristice varstei nu apar. In mod specific, victimele nu prezinta predispozitie la cancer sau neurodegenerare. Oamenii dignosticati cu aceasta boala au de obicei corpul fragil ca al batranilor.

Etiologie/ epidemiologie: se crede ca aceasta boala este data de o gena mutanta dominanta. Lipsa fratilor/surorilor de mama/tata, lipsa inrudirii prin sange si lipsa unui set de gemeni identici afectati sugereaza prezenta unei mutatii dominante. Incidenta bolii e de aproximativ 1 la 8 milioane de nasteri.

Diagnostic. Primele semne sugestive luate in considerare la diagnosticare includ: alopecie, esec in dezvoltare si schimbari subcutanate ale pielii. Au mai fost descoperite grade diferite de rezistenta la insulina, ocazional diabet insulino-dependent, anormalitati ale colagenului, rata metabolica crescuta si anormalitati ale colesterolului si ale altor lipide; nu exista anormalitati ale tiroidei, paratiroidei, a functiilor glandei pituitare sau suprarenale. Anormalitati variabile ale ADNului au fost observate, precum si nivele foarte ridicate de acid hialuronic in urina pacientilor afectati.

Unele dintre cauzele medicale ale bolii pot fi: Sindromul Werner, Sindromul Cockayne, Sindromul Lison si Sindromul de Barsy. Spre deosebire de aceste boli ale imbatranirii premature, progeria nu este cauzata de refacerea defectuoasa a ADNului.

Un raport din 2003 sustinea ca progeria poate fi o trasatura dominanta de novo; se dezvolta in timpul diviziunii celulare intr-un copil abia conceput sau in gametii unuia dintre parinti si e cauzata de mutatia la nivelul genei LMNA din cromozomul 1. Mutatia genei duce la sinteza unei forme mutante ale prelaminei A, denumita si progerina, care nu poate fi procesata la lamina A matura.

Prelamina A contine asa-numita "CAAX box" (unde C este cisteina iar A este orice aminoacid alifatic) la capatul C-terminal al proteinei. Aceasta asigura ca cisteinei i se adauga o molecula hidrofoba si asta permite prelaminei A sa se lege de membrane, mai ales de membrana nucleara. Dupa ce prelamina A a fost localizata in celula, pe membrana celulara, aminoacizii C terminali, inclusiv cisteina careia i s-a adaugat molecula hidrofoba, sunt taiati de o proteaza specifica. Proteina rezultata este lamina A, care nu mai este legata de membrana si indeplineste functii in interiorul nucleului. In HGPS, situl de recunoastere de care enzima e dependendenta pentru a produce taierea prelaminei A si obtinerea laminei A sufera o mutatie . Lamina A nu mai poate fi produsa si prelamina A se acumuleaza pe membrana nucleara, producand o "umflare" a nucleului. Asta duce la simptomele imbatranirii premature a progeriei , cu toate ca mecanismul care face legatura inte nucleul diform si simptome nu este cunoscut.

S-au facut experimente pe soareci (si exista deja un model de cobai cu progeria) si, cu toate ca la soareci LMNA nu este mutanta , in schimb, proteaza specifica, necesara indepartarii capatului C-terminal al prelaminei A, lipseste. In ambele cazuri (oameni si soareci), prelamina A, cu o molecula hidrofoba atasata , se acumuleaza pe membrana nucleara si duce la deformarea caracteristica a nucleului. S-a folosit, la acest model de soareci, un inhibitor pentru a impiedica atasarea grupei hidrofobe de prelamina A (FTI).

Soarecii tratati cu acest inhibitor au o probabilitate mai redusa de fracturare a coastelor si pot trai mai mult decat soarecii netratati. Aceasta metoda insa nu vindeca direct cauzele care stau la baza progeriei; ea previne ajungerea pe nucleu a prelaminei A, astfel incat prelamina A nu se poate acumula pe membrana nucleara si scade frecventa aparitiei nucleilor diformi, dar in mod egal nu se produce lamina A in nucleu. Lamina A se pare insa ca nu este esentiala, iar experimental modelul de soareci la care genele pentru prelamina A au fost distruse nu prezinta simptome. Acest lucru demonstreaza ca acumularea prelaminei A in locul nepotrivit cauzeaza boala, si nu pierderea functionarii normale a laminei A.

Pentru a determina daca un asemenea inhibitor poate ameliora fenotipurile bolii in vivo, s-a urmarit efectul FTI asupra fenotipurilor bolii la modelele de soareci cu HGPS. Acest tip de soareci prezinta fenotipuri similare celor de la oamenii bolnavi de progeria si includ cresterea retrogradata, o cantitate scazuta de tesut adipos, osteoporoza si fracturi ale coastelor. Tratamentul cu acest inhibitor a crescut masa tesutului adipos, a crescut greutatea corporala, a redus numarul fracturilor coastelor si a imbunatatit mineralizarea oaselor. Aceste studii sugereaza ca FTI poate fi folosit in tratarea progeriei la oameni.

Un studiu care a comparat celulele pacientilor cu HGPS cu celulele pielii unor subiecti tineri si in varsta a evidentiat defecte similare la HGPS si la celulele batrane, inclusiv scaderea numarului unor anumite proteine nucleare, defecte mari ale ADNului si demetilarea histonelor, ceea ce duce la heterocromatina redusa.

Aceste studii sugereaza ca defectele laminei A contribuie la imbatranirea normala.
Un alt sutdiu a scos in evidenta faptul ca progeria este caracterizata de o perioada de hiperproliferare si se termina cu o crestere accentuata a ratei de apoptoza.

Incidenta crescuta a celulelor cu morfologie anormala a nucleului, raportata la alte celule se doveseste a fi rezultatul diviziunii celulare de cand fractiunea acestor anormalitati creste cu imbatraniera celulara. Similar, proportia celulelor cu lamina A absenta sau anormala creste cu varsta. Aceste date ofera indicii asupra a ceea ce se intampla la nivelul celular in imbatranirea prematura in HGPS si sustine ideea ca senescenta celulara si homeostazia tisulara sunt factori importanti in procesul normal de imbatranire.

Tratament: De-a lungul timpului, s-au incercat diferite terapii, una dintre ele fiind terapia cu hormonul cresterii, insa nu se cunoaste deocamdata nici un tratament specific.

Procesele catabolice vazute la HGPS se aseamana cu cele din imbatranirea normala si, la copiii afectati, se ajunge la moarte la o varsta frageda. In aditie la efectele incurajatoare de crestere, hormonul de crestere are proprietati anabolice puternice. Administrarea acestui hormon amelioreaza unele efecte catabolice ale imbatranirii normale, dar nu are nici un efect asupra progresiei arterosclerozei la bolnavii de progeria