SINDROAMELE LIMFOPROLIFERATIVE CRONICE

SINDROAMELE LIMFOPROLIFERATIVE CRONICE

v Leucemia limfatica cronica

v Leucemia prolimfocitara

v Leucemia cu celule paroase

v Limfoame maligne si boala Hodgkin

v Boala Waldenstrom

v Mielom Multiplu

v Alte gammopatii monoclonale

LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA

Def: Boala monoclonala caracterizata de acumularea progresiva a unor limfocite incompetente din punct de vedere functional

Epidemiologie Incidenta: 22 % din totalul leucemiilor Varsta: 2/3 din pac au peste 60 ani.Momentan incidenta a crescut in jurul varstei de 40 ani,explicabil prin introducerea textelor de screening sangvine si evolutia indelungata a bolii asimp

Originea celulara

v Limfocitul B CD5 pozitiv ~ 99 % din cazuri:

- Limfocitul B "naiv", pregerminativ - fara mutatii somatice

- Limfocitul B de memorie, postgerminativ - cu mutatii somatice

LB CD5 prez:-la suprafata un Ig alc doar dintr-un lant usor κ /λ(apartinand clasei Ig M sau IgD).Acest markeri exista in mod normal si pe cel LB ,dar undeva in zona aproape de maturatie.(15 %din total)

-Un singur model al activitatii G6PD si aceleasi modificari cromozomiale

-capac de rozetare a eritrocitelor de soarece

v Limfocit T < 1 % (??)

Patogenie

v Limfocitul leucemic => Ly blocat in maturatie cu modificari : - citologice

- monoclonalitate

- nefunctional

- deficit de apoptoza

Boala se caracterizeaza prin acumulare de limf in organe>organomegalie si insuficienta medulara>tulburari immune

Tablou clinic

Semne generale: - scadere in greutate Semne legate de : - sd anemic

-transpiratii - sd infectios

- stari febrile - sd hemoragipar

Ex obiectiv: - adenopatii alte manifestari: - cutanate

-splenomegalie - ORL..

- hepatomegalie

Asimpt Simptomatic Evolutii posibile(10% din pac)

(25% din pac) Adenopatii(moale,elastica,nedur) 1.transf in limfom cu cel mari

limfocitoza splenomegalie (prognostic prost)

hepatomegalie 2.transf in leucemie prolimf

semne generale cronica

analize paraclinice

vRx pulm

vEco abd

vTac abd

analize laborator

vHemograma

v Examen medular: medulograma si biopsia osteomedulara

v Imunofenotipare prin citometrie in flux

v Electroforeza proteine serice si dozari Ig

v Teste de autoimunitate: Test Coombs, Ac antiplachetari, FAN, FR.

Hemograma:

=> leucocitoza cu limfocitoza absoluta ( >5000/fl).Limfocitoza cu aspect morphologic matur(nc mic cu cromatina in blocuri mari),au fragilitate crescuta a.i se rup la prelucrare si det umbre nucleare(mai apr si in alte leucemii)

=> anemie prin (insuficienta medulara, Hemoliza autoimuna, hipersplenism)

=> trombocitopenie(insuficienta medulara, autoimun, hipersplenism)

►►NEUTROFILE NORMALE SAU SCAZUTE IN FUNCTIE DE GRADUL DE INFILTRARE A MADUVEI

Examen medular: medulograma si biopsia osteomedulara(este recomandata in urmatoarele cazuri:limfocitoza este la lim diagnostica si exista o citopenie):

ð     Limfocitoza peste 30%(sub 20% normal,iar intre 20 -30% apare in infectii)

ð     Este utila si in prognostic:initial exista proliferare nodulare ,mediu proliferare difuza,final-proliferare interstitiala

Imunofenotipare prin citometrie in flux:

- CD 5 +

- Antigene pan B: CD 19, CD 20, CD 23

- expresia pe suprafata a unui singur tip de lant usor kappa sau lambda

Imunologic

In cadrul LLC apar dezordini imunologice:

Umorala:hipogamaglobulibnemii corelata cu masa tumorala(cu cat ma ma tumora cu atat scad ma mult),prezenta de Ac IgM in val crescute de peste 15%,prezenta autoAC (fact reumatoid,AC antinc.Ac antiEritrocitari,Ac anti tromb,AC anti granulocitari)

Celulara:scad citotoxicitatea spontana si AC depend.,limf raspund anormal la fact mitogeni,iar rap limf CD4/CD8 initial aprox 2(normal) apoi rap se inverseaza

Demers diagnostic in LLC(notam cu A):

Exam fizic Electroforeza

Hemograma completa Exam citogenetic

Exam imunofenotipic(evid CD) Aspirat M.O/Biopsia

Exam biochimic(LDH propotional cu masa tum.) RX toraco-pulm

Test Coobs Eco abd/Ct

v Criterii NCI (1996):

- Hemograma: limfocitoza peste 5000 / fl

celule limfoide atipice < 55 %

- Maduva: limfocite peste 30 %

- Imunofenotipare:- CD 5 +

- Ag pan B: CD 19, CD 20, CD 23

- expresia pe suprafata a unui singur tip de lant usor kappa sau lambda

Stadializare
Sist de scor pt LLC:Ig M.CD5,CD23,FMC 7,CD79 b se da cate 1 punct pt fiecare.Daca acumuleaza 4 pct este LLC,daca acumuleaza 1-2 pct. Limfom folicular

v Stadializarea RAI Stadializare Binet

Stadiul 0: limfocitoza Sv > 10 ani St A:sub 3 arii ggl SV>10ani

Stadiul I: + adenopatii Sv ~ 9 ani St B:peste 3 arii ggl SV 7ani

Stadiul II: +splenomegalie Sv ~ 7 ani Stc:anemie /trobocitopenie SV 5 ani

Stadiul III: + anemie Sv ~ 5 ani

Stadiul IV: + trombocitopenie Sv ~ 5 ani

anemie < 11g ( prin insuficienta medulara )

trombocitopenie < 100 000 / fl

Prognostic Stadializarea Timpul de dedublare a adenopatiilor / cifrei de limfocite

prezenta mutatiilor somatice = > boala stabile

Fact noi de prognostic:CD38 exprimat intens,analiza p53 si proteinei Zap 73,aspecte citogenetice(trisomia 13,anomalia cr 17-11,deletia de 13-primele det boala blanda,ultima grav)

Tratament
1 / 3 din pacienti nu necesita niciodata tratament

1 / 3 din pac. boala agresiva de la dg => necesita tratament

1 / 3 din pac. prezinta boala progresiva => tratament in acest moment

vNu EXISTA vindecare

v Boala trebuie tratata numai cand devine agresiva :

- clinic

- cresterea Ly, anemie, trombocitopenie

- fenomene autoimune

vcortizon

v monochimioterapie: leukeran

ciclofosfamida

fludarabina

v polichimioterapie: CVP, CHOP(asemenea limfoamelor)

v Anticorpi monoclonali:

- anti CD 20 - Mabthera

- anti CD 52 - Campath - 1H

v Transplant medular

valte terapii(de sustinere_:

- splenectomia -antibioterapie

- leukafereza -reechilibrare hidroelectrolitica

- Ig iv

- radioterapia

LEUCEMIA PROLIMFOCITARA

vBoala rara caract clinic: splenomegalie tumorala, adenomegalie

vHemograma:limfocitoza importanta ~ 200 000 / fl

frotiu - prolimfocite

vImunofenotipare:exista fenotip B si fenotip T

vEvolutie agresiva,Tratament: CHOP,Ac MO

Leucemia cu celule paroase( Hairy cell leukemia )

vDefinitie:

vEpidemiologie: M > F, ~ 52 ani

Patogenie: proliferare monoclonala a Ly B cu morfologie speciala

=> dislocare MO => insuficienta medulara

=> implicare splenica => splenomegalie

hipersplenism

vTablou clinic:

- semne generale ale pancitopeniei

- splenomegalie tumorala

diagnostic

v Hemograma: - pancitopenie, - prezenta celulelor specifice pe frotiu

v Citochimie: Fosfataza acida tartrat rezistenta

v Biopsia osteomedulara: Infiltrare difuza cu aspect de ou prajit

v Imunofenotipare: fenotip B - CD 19; CD 20: CD22;CD 25

tratament

v splenectomie

v alfa- Interferon in mega unit de 3 ori pe sapt(nu vindeca dar asigura remisiunea completa

v deoxicoformicin ( pentostatin )

v 2- clorodeoxyadenosine

GAMAPATII MONOCLONALE

Definitie Boli clonale ale formelor terminale de Ly B care sintetizeaza Ig

diagnostic

nProliferare clonala plasmocitara sau limfoplasmocitara

n prezenta componentului monoclonal = Ig monoclonala (sau parte din Ig)

v Identificarea componentului monoclonal:

- electroforeza proteinelor serice.apare un pick de crestere

- imunofixarea

- imunodifuzie

v Cuantificarea componentului monoclonal:

- nefelometrie

- imunodifuzie

clasificare:exista gamapatii policlonale(mai multe lanturi grele si ma putine usoare)sau gamapatii monoclonale(au numai lanturi usoare).

Exista gamapatii 1.asociate bolilor autoimmune,hepatite cornice,boli limfoproliferative

2.malina (mielom multiplu)

benigna(infectii,amiloidoza)

Mielomul Multiplu

v Definitie:Boala neoplazica a unei clone de plasmocite ce prez una din caracteristice:

Ig G λ sau κ,Ig A,Ig D,IgE.Exista si mielom nesecretant care nu prez secretie in sange.

v Epidemiologie: 3- 4 cazuri noi / 100 000 / an in jurul varstei a III-a deoarece tipul de dedublare tumoral este de 1 cel de mielom devine 2 in circa 3luni.

Patogenie -cel mielomatoasa rez o mutatie la RAS si trece din stadium de limf B in plasmocit si elib IgG.Prez ca fact de crestere Il 6(implicata in mod normal in infectii).Aceasta cel det supresia cel normale det in timp pancitopenie si limfocitoza prin cle clonale cu titru de Ac normali f. scazut

v Proliferare tumorala plasmocitara => insuficienta MO

=> hipercalcemie(Dat secr. de fact. care favorizeaza abs osoasa=lize osoase ="molia osoasa"

v Secretie de Ig monoclonale:

=> aderare de proteinele plasmatice

=> aderare de Er, L, Tb

=> depunere in organe

=> creste vascozitatea

tablou clinic

v sindrom de insuficienta medular:anemie,infectii,hemoragii

v sindrom dureros: - lize / fracture pe os patologic

- leziune neurological(dat cant crescut de proteine ce vor det leziuni)

vSindrom insuficienta renala:

- infiltratie mielomatoasa renala

- depuneri de lant usor intratubular ( nefropatie prin cilindrii) = atrofie tubulara

- depuneri de lant usor la nivelul glomerulului ( amiloidoza / boala de depozitie a lanturilor usoare (LCDD)

- deshidratare, hiperuricemie, hipercalcemie, medicamente

v Sindromul de hipercalcemie :det tulb cardiace,neurologice,sindr hiperproteic

v Sindrom de hipervascozitate:ameteli, tulburari de vedere si auz, stari confuzionale, coma

ex. FO; dilatari / strangulari vase retiniene

Aceste cat crescute de Ig se vor depune la niv fibrelor musc netede det macroglosie iar plasmocitle se vor depune in organe(tum ovariene sau gastrice)

laborator

v Hemograma:nu prez modif caract a limf cid oar se obs hematii in fisic(eritrocitele normale pastreaza o distanta intre ele in mod normal dat forteleor electrostatice,in schimb proteinemia anuleaza aceste forte)

v Medulograma

v Electroforeza proteinelor serice

v Detectia PBJ urinare ( imunodifuzie, nefelometrie)

v VSH este infl de proteinele din sange si mai putin de nr de el,de aceia el este crescut in mielom peste 100(semn patognomonic)

v calcemia

v vascozitatea serica

v Proteina C Reactiva

v Rx. schelet apar zone de osteoliza bine delim(geode) fara lizereu de siguranta in zonela in care in mod normal exista hematopoeza la adult.Se mai pot obs zone osteoporotice ce la CT se vor dovedi geode(real scintigrafiei osoase este nesemnificativa deoarece radiotrasorul se fixeaza la niv osteoblastului) Diagnostic

=> Ig G 56 %

=> Ig A 24 %

=> Ig D 2 %

=> Ig E / M 1 %

=> micromolecular ( Bence- Jones ) 16 %

=> nesecretor 1 %

criterii diagnostic

v Criterii majore:

I. Plasmocitom tisular

II. Plasmocitoza medulara > 30 %

III. Component monoclonal : Ig G > 3,5 g %

Ig A > 2 g %

PBJ > 1 g / 24 ore

v Criterii minore:

a. plasmocitoza medulara intre 10- 30 %

b. component monoclonal prezent dar mai mic

c. leziuni osteolitice

d. scaderea ig normale

vI + b; I + c; I+ d

v II +b; II + c; II + d

v III

v a + b + c ; a + b + d

Mielomul Multiplu: tratament

v adjuvant: - reechilibrare H-E

- plasmafereza

- agenti de remineralizare osoasa => bifosfonati ( bonefos, aredia, zometa)

- substitutie ME, MT

- tratament chirurgical

v citoreductie: cure alkeran + prednison

VAD

allo / auto grefa

v talidomida

Boala Waldenstrom(macoglobulinemia Waldestrom)

v Definitie:prolif malina a limf B care evol spre palsmocit ,care va secreta in ser Ig ce det cresterea vascozitatii>Spre deosebire de mielom exista prolif in maduva cu acumulare lif in sangele periferic =leucocitoza cu limfocitoza

v Clinic:

- sindrom de hipervascozitate: ameteli, tulburari de vedere si auz, stari confuzionale, coma

ex. FO vasele apar ca salam legat in sfori

- sindrom tumoral: adenopatii

H -Splenomegalie

diagnostic

v Electroforeza si imunofixarea proteinelor serice- Ig M monoclonal

v Maduva: infiltrat limfoplasmocitar

v Absenta leziunilor osoase

Boala Waldenstrom: tratament

v Plasmafereza

v chimioterapie:leucheran,ciclofosfamida ce det rezultate modeste