SUBSTANTE DE CONTRAST IN RADIOLOGIE - ecografice

SUBSTANTE DE CONTRAST IN RADIOLOGIE

Substantele de contrast au drept scop cresterea sensibilitatii unei metode imagistice, cu vizualizarea unor structuri care nu sunt vizibile fara utilizarea acestor substante, si caracterizarea mai buna a leziunilor in vederea elaborarii unui diagnostic. Ele sunt prezente atat in radiologia clasica cat si in restul metodelor imagistice - ecografie, tomografie computerizata, imagistica prin rezonanta magnetica, angiografie - avand structuri chimice adecvate explorarii in cauza.

In radiologia clasica pot fi impartite dupa tipul de modificare a imaginii in substante care realizeaza contrast pozitiv si substante care realizeaza contrast negativ. Substantele care realizeaza contrast pozitiv sunt sulfatul de bariu si substantele iodate. Acestea au in compozitie elemente chimice care determina absorbtie crescuta a radiatiei X - bariu sau iod. Contrastul negativ este realizat prin utilizarea aerului, mecanismul care genereaza contrastul fiind in acest caz substractia.

Sulfatul de bariu este destinat explorarii tractului digestiv - tranzit esogastroduodenal, enteroclisma, irigografia. Nu este indicat in cazul suspicionarii unei fistule digestive, perforatiilor - sulfatul de bariu fiind iritant pentru peritoneu - sau a ocluziei intestinale - precipitarea cu formarea de conglomerate poate agrava o ocluzie. De regula in explorarile mentionate se foloseste si tehnica dublului contrast, ceea ce presupune folosirea aerului drept contrast negativ adaugat contrastului pozitiv (bariu), avand drept rezultat aprecierea mai fidela a morfologiei mucoasei digestive.

Substantele de contrast iodate sunt destinate explorarii altor lumene decat cele digestive sau pentru lumene digestive in cazul contraindicatiilor sulfatului de bariu. Astfel, pot fi utilizate pentru opacifierea vaselor sanguine (arteriografie, flebografie), cailor biliare (colangiografie anterograda sau retrograda), cailor excretorii urinare (urografie intravenoasa, ureteropielografie retrograda sau percutana, uretrografie, cistografie), canalului rahidian (mielografie),articulatiilor (artrografie), tub digestiv, explorari complexe (tomografie computerizata),fistulelor.

Au inceput a fi folosite pe scara larga in 1950 odata cu aparitia sarurilor monomerice de acid benzoic triiodat. Aceste prime substante sunt monomeri ionici cu osmolaritate ridicata - de 5-8 ori osmolaritatea plasmei - ceea ce determina aparitia relativ frecventa a reactiilor adverse (toxice, anafilactice si hemodinamice) la injectarea intravasculara. In anii  au aparut primii monomeri non-ionici, substante de contrast care nu disociaza in solutie, realizand un raport iod : particula chimica activa de 3 : 1, cu riscuri mai reduse de reactii adverse. Osmolaritatea acestor substante este de aproximativ doua ori mai mare decat cea a plasmei, similara urmatoarei generatii de medii de contrast iodate, substantele ionice dimerice.  Spre sfarsitul anilor apar substantele de contrast dimerice non-ionice, care au osmolaritate practic egala osmolaritatii plasmei (300 mg/ml) si un raport iod : particula chimica activa de 6 : 1. Avantajul principal al substantelor de contrast dimerice non-ionice este o toleranta foarte buna la injectarea intravasculara, cu cresterea securitatii pentru pacient. Dezavantajele sunt pretul de cost relativ ridicat si o vascozitate ce creste pe masura ce scade osmolaritatea, facand injectarea intravasculara mai dificila mai ales pentru debite mari. Chiar si in aceste conditii in multe tari s-a renuntat la injectarea intravasculara a substantelor hiperosmolare, securitatea pacientului fiind prioritara.

Injectarea intravasculara a substantelor de contrast iodate va produce opacifierea vaselor mari (timp vascular-vizibil in functie de debitul de injectare si concentratia produsului), urmata de opacifierea capilarelor parenchimatoase (timp parenchimatos) si in final eliminarea din organism (timp excretor). Agentii de contrast iodati nu depasesc in mod normal bariera hematoencefalica. Eliminarea substantelor de contrast iodate se face pe cale renala (filtrare glomerulara), timpul de injumatatire fiind de aproximativ doua ore, la 4 ore fiind eliminata aproximativ 75% din substanta. Reducerea filtratului glomerular are drept consecinta eliminarea contrastului iodat si pe alte cai (biliara, cutanata.). De notat insa ca prezenta contrastului iodat in vezicula biliara poate apare dupa injectare i.v. si la indivizii cu functie renala normala, fara a avea o semnificatie patologica.

Efectele adverse apar aproape in exclusivitate la injectarea intravasculara, fiind relativ rare, cu o frecventa a reactiilor severe sub 1% din totalul injectarilor. Sub aspectul mecanismului pot fi clasificate in reactii idiosincrazice sau chemotoxice. Primele sunt reactii anafilactoide si apar imprevizibil, independent de doza sau concentratia contrastului., fiind implicate mecanismele de tip alergic. Reactiile de tip chemotoxic depind de doza si de caracteristicile fiziologice a fiecarei  substante (osmolaritate, viscozitate, incarcatura electrica, capacitatea de chelare a calciului, continutul de sodiu). Acestea apar mai frecvent la pacienti cu insuficiente de organ, manifestandu-se cel mai frecvent sub forma nefrotoxicitatii. Mai practica si mai frecvent utilizata este clasificarea reactiilor adverse in renale si non-renale (1,2), ultimele fiind subdivizate in imediate si tardive.

Reactiile non-renale imediate la substante de contrast pot fi clasificate in minore, intermediare si grave. Reactii minore sunt considerate greata, varsaturi, pruritul, eritemul, cefaleea, urticari moderata. De regula sunt de intensitate mica nu necesita tratament, disparand spontan odata cu terminarea injectarii. Frecventa este mai mare in cazul folosirii substantelor hiperosmolare, ajungand la 5-15%. Reactiile medii includ, pe langa cele anterioare cu intensitate mai mare, hipotensiunea si bronhospasmul. Apar in 1-2% din cazurile injectate cu substante hiperosmolare. Necesita tratament care induce de regula remisia prompta. Reactiile grave au potential fatal si includ pe cele enumerate anterior plus convulsii, pierderea cunostintei, edem laringian, edem pulmonar, aritmii cardiace si stop cardiorespirator. Frecventa lor pentru substantele hiperosmolare este de 0,2-0,06%. Toate aceste reactii au o frecventa de aproximativ 5 ori mai mica in cazul folosirii substantelor de contrast cu osmolaritate joasa, motiv pentru care utilizarea mediilor de contrast cu osmolaritate joasa este preferabila folosirii substantelor de contrast hiperosmolare asociata cu profilaxie cu corticosteroizi (1-7).

Factorii de risc care predispun la aparitia reactiilor adverse de tip non-renal sunt existenta reactiilor adverse in antecedente, antecedente de astm, bronhospasm, alergie sau atopie, suferinte cardiace, deshidratare, boli hematologice (sickle-cell anemia, policitemie, mielomatoza), nou-nascuti, pacienti foarte varstnici, medicamente (β blocante, interleukina 2, AINS). O modalitate de prevenire a reactiilor este identificarea acestor factori si evitarea folosirii de substante de contrast hiperosmolare. Este recomandabila folosirea in aceste cazuri a substantelor de contrast cu osmolaritate joasa sau, ca alternativa, injectarea unei substante hiperosmolare precedata de administrarea de metilprednisolon per os cu 12 si 2 ore inainte de injectare.

Odata recunoscute, tratamentul acestor reactii trebuie sa fie prompt. Primul element care trebuie asigurat este posibilitatea accesului venos si perfuzie cu ser fiziologic. Administrarea i.v. de calciu poate diminua reactiile usoare sau medii, fiind cunoscut faptul ca substantele de contrast iodate sunt chelatoare de calciu, producand o hipocalcemie pasagera. Bronhospasmul este tratat prin administrare de oxigen 100% pe masca si salbutamol prin vaporizator 5 mg in 2 ml de ser fiziologic. Reactiile vagale necesita perfuzie rapida cu ser fiziologic, ridicarea picioarelor pacientului si atropina 0,6 mg, i.v., cu repetare daca este nevoie la 3-5 minute, pana la un total de 3 mg. Reactiile grave impun chemarea serviciului de terapie intensiva in paralel cu perfuzia i.v. rapida de ser fiziologic, administrarea de hidrocortizon 500 mg bolus i.v., oxigen pe masca (6-10 l/min) dupa asigurarea permeabilitatii cailor aeriene. Adrenalina este de regula necesara in administrare i.v. (0,5-1 ml dilutie 1/10.000 cu controlul pulsului sau ECG) sau i.m. (recomandabila, 0,5 ml  dilutie 1/1.000).

Reactiile non-renale tardive nu ameninta de regula viata si cuprind stari flu-like, parotidite, dureri abdominale, greata si varsaturi. Fiziopatologia acestor reactii este incomplet cunoscuta.

Reactiile adverse la nivel renal sunt descrise clasic cu termenul de nefrotoxicitate la substante de contrast (NSC). Este definita drept reducerea functiei renale (cresterea creatininemiei cu 25% sau 44 μmol/l) aparuta in maxim trei zile dupa administrarea  intravasculara a unei substante de contrast, fara depistarea unei etiologii alternative (1-11).

Rinichii sunt principalul organ asupra caruia actioneaza substantele de contrast iodate, acestea fiind eliminate in proportie de 99% pe aceasta cale, cu reducerea nivelului plasmatic la jumatate dupa 2 ore si cu 75% dupa 4 ore de la administrarea intravasculara. In plus, prin reabsorbtia apei filtrate glomerular in proportie de 99% (75% in tubii contorti proximali, 5% in ansa Henle, 15% in tubii contorti distali si 5% in tubii colectori), concentratia substantei de contrast in urina este de 50-100 de ori mai mare in urina decat in plasma. La pacientii cu alterarea functiei renale, eliminarea contrastului iodat este prelungita cu cresterea concomitenta a eliminarii extra-renale prin ansele intestinale si pe cale biliara. Acumularea la nivelul veziculei biliare a contrastului iodat nu traduce obligatoriu o afectare a functiei renale, acest aspect fiind prezent si la pacienti cu functie renala normala.

NSC poate fi considerata nesemnificativa la pacientii cu functie renala normala, dar poate avea implicatii grave la pacientii cu afectare renala preexistenta, in special diabetici. Pe langa cresterea creatininemiei si reducerea clearance-ului creatininei, traducand o reducere a filtratului glomerular, NSC poate asocia drept manifestari oligurie si proteinurie. In majoritatea cazurilor simptomatologia se remite in 1-2 saptamani, afectarea ireversibila fiind rara. Cele mai eficiente metode de tratament sunt folosirea substantelor de contrast normoosmolare si/sau cresterea volumului extracelular prin hidratare sau perfuzii cu ser fiziologic 100 ml/h incepand cu 4 ore inainte de administrarea contrastului iodat si continuat 24 de ore dupa injectare.

Substantele de contrast ecografice se bazeaza pe observatia ca microparticulele de aer cresc reflexia fascicolului de ultrasunete, ducand la cresterea intensitatii semnalului receptat. Astfel, microbule de dioxid de carbon injectate intravenos cresc ecogenitatea vaselor si a oricarei leziuni vascularizate, reducandu-se dimensiunile leziunilor detectate (creste sensibilitatea metodei), mai ales in cazul leziunilor izoecogene cu un parenchim dat. Dimensiunile microbulelor sunt de cativa microni permitand trecerea fara probleme prin capilare. Pentru asigurarea duratei necesare examenului, microbulele sunt atasate altor componente (galactoza - Echovist, Levovist - , microsfere de albumina umana - Albunex ), eventual protejate cu un strat de acid palmitic 0,1% (Levovist) sau fosfolipide (Sonovue, Definity), prevenind astfel difuzia rapida a aerului in interstitiu si confera stabilitate la variatiile de presiune. Astfel contrastul persista de la 60 secunde pana la 7 minute. Leziunile parenchimatoase sunt mai usor de vizualizat atat in ecografia mod B, cat si Doppler (color, power Doppler sau armonic). Stenozele, vasele cu fluxuri lente si modificarile la nivelul acestora sunt de asemenea mai usor de vizualizat. Principalele indicatii ale substantelor de contrast ecografice sunt evaluarea tumorilor hepatice (se poate aprecia vascularizatia si dimensiunea zonelor de necroza), evaluarea ramurilor venoase portale in ciroza, sunturile TIPS, stenoza de artera renala, stenoza stransa a a. carotide, sonosalpingografie (evaluarea permeabilitatii conductelor tubare). Reactiile adverse sunt practic inexistente dupa administrarea intravenoasa a substantelor de contrast ecografice.

Substantele de contrast pentru imagistica prin rezonanta magnetica (IRM) isi datoreaza efectul modificarii timpului de relaxare spin-retea (T1) si spin-spin (T2). Sunt denumite substante de contrast paramagnetice si contin ioni cu unul sau mai multi electroni liberi. Efectul pe timpul de relaxare protonica (proton relaxation time) apare datorita interactiunii dipolului magnetic electronic al substantei de contrast cu dipolul magnetic al protonilor vecini. Datorita faptului ca dipolul magnetic electronic este de 1000 ori mai mare decat al protonului cantitatea de substanta paramagnetica necesara pentru a reduce timpul de relaxare este foarte mica.

Dintre toti atomii gadoliniul (Gd), un element natural rar, are efectul de relaxare cel mai puternic. Reducerea timpului de relaxare va avea drept efect T1 o crestere a intensitatii semnalului, realizand un contrast pozitiv utilizat in practica, iar in T2 o reducere a intensitatii semnalului, efect nefolosit in practica. In stare naturala, ionii au o toleranta redusa cu efecte toxice care au fost controlate prin chelarea acidului dietilentriamin-penta-acetic-Gd (Gd-DTPA) cu N-metilglucamina (meglumina).

Compusul rezultat, Gd-DTPA (gadopentat) dimeglumina (Magnevist) este un agent de contrast nespecific extracelular, cu o toleranta foarte buna administrat i.v. Este utilizat pe secventele T1 pentru vizualizarea vaselor si a cordului (angio-IRM) sau caracterizarea leziunilor cu diferite localizari, intr-o maniera similara utilizarii compusilor iodati in TC, doza uzuala fiind de 0,1 mmol/kgcorp. Fata de acestia din urma, Gd-DTPA are avantajul absentei nefrotoxicitatii, putand fi administrat pacientilor cu insuficienta renala. Timpul de injumatatire plasmatica este de aprox. 90 min, eliminarea fiind aproape integral renala. Reactiile adverse la Gd-DTPA dimeglumina sunt rare, de intensitate redusa si necesita de regula doar tratament simptomatic si urmarire.

Dezvoltarea produsilor de contrast a dus la aparitia unor substante cu specificitate de organ, in mod special hepatici. Gadobenatul de dimeglumina (Gd-BOPTA - Multihance) este exponentul unei clase de agenti de contrast specifici hepatobiliari extracelular, avand efect de scurtare T1 si eliminare biliara intre 2 si 5%, restul pe cale renala.

Alta categorie de substante de contrast specifice cu localizare intracelulara include agentii cu particule degradabile de oxid de fier. Aceste particule sunt fagocitate de sistemul reticulo-endotelial din ficat (celule Kupffer-predominant, pana la 80% din doza injectata), splina (macrofagele din pulpa rosie) si maduva hematopoetica, determinand reducerea semnalului in tesuturile normale. Tesuturile care nu contin acest tip de celule, de regula tesuturi tumorale, nu vor fagocita particulele de oxid de fier pastrand un semnal de intensitate ridicata, fiind mai bine vizualizate dupa folosirea acestui tip de contrast. Dupa dimensiunile particulelor de oxid de fier aceste substante de contrast specifice includ substantele cu particule mici (small particles iron oxide - SPIO) cu efect de scurtare T1 si substantele cu particule foarte mici (ultrasmall particles iron oxide - USPIO) cu efect de scurtare a T1 si T2. Ultimele pot fi utilizate atat pentru contrastul parenchimului hepatic cat si vascular.

O alta substanta de contrast cu specificitate hepatobiliara este Mangofodipirul trisodium (Mn-DPDP - Teslascan) care produce o scurtare a T1 in ficatul normal (intensitate crescuta a semnalului), leziunile patologice aparand in hiposemnal. Se elimina in proportie mare (>40%) pe cale biliara.

Reactiile adverse sunt rare, cu o incidenta de 1-2%, reactiile anafilactoide severe fiind de 6 ori mai rare decat in cazul substantelor de contrast non-ionice.

Referinte bibliografice

1. Thomsen H.S., Morkos S.K. - Radiographic contrast media , British Journal of Urology (2000), 86 Suppl. 1. 1-10
2. Morkos S.K., Thomsen H.S. - Adverse reaction to iodinated contrast media. Eur. Radiol (2001),11:1267-1275
3. A. Pop, L. Ghilencea, A. Costache - Ghid practic de ultrasonografie clinica. Editura Infomedica 2003, p. 95-108
4. xxx - Ultrasound echo enhancing agents - a reference database (Schering A.G.)
5. P. Reimer -  Clinical MRI/A practical approach , Edit.Springer 1999 , p. 36-47