Transformarea cu papilomavirusuri

Transformarea cu papilomavirusuri

Papilomavirusurile prezinta un interes stiintific si practic deosebit, deoarece s-au izolat de la primate, bovine, iepurele de vizuina din vestul SUA si de la diferite specii de pasari.

Virusurile Papiloma nu se multiplica in sisteme celulare in vitro, cu exceptia celor foarte specializate (culturi de heratinocite).

Papilomavirusurile produc tumori benigne epiteliale si fibroepiteliale la gazdele naturale. Tumorile epiteliale denumite papiloame^* (negi, veruci) pot progresa uneori spre carcinoame, prin proliferare dupa strapungerea membranei bazale.

Originea virala a leziunilor papilomatoase a fost intuita de Ciufo (l907). El a evidentiat ca filtratele acelulare ale negilor transmit leziunile. Primul virus al acestui grup a fost descoperit de Shope (l933) la iepurele de vizuina. Virusul produce o papilomatoza cutanata, care in 25% din cazuri, progreseaza la un carcinom celular squamos, evolutia maligna fiind accelerata de metilcolantren si de gudronul de carbune. In conditii experimentale, virusul infecteaza si iepurele domestic, iar papiloamele progreseaza spre carcinom in proportie de 75%.

Genomul papilomavirusurilor este o molecula de ADN dublu catenara, circulara inchisa, de 7,2-8 kb. Virionii sunt nuzi, cu simetrie icozaedrica. Nu se multiplica in culturi de celule.

Din punct de vedere functional, genomul poate fi impartit in trei regiuni:

regiunea reglatoare, ce cuprinde l0% din genom;

regiunea timpurie E (Early) codifica proteine reglatoare ale persistentei genomului, ale replicarii ADN si ale activarii ciclului litic. Proteina codificata de genele E₆/E₇ interactioneaza cu proteina p53 si rezultatul este degradarea rapida a proteinei celulare;

regiunea tardiva L (Late), codifica proteinele structurale ale capsidei.

La om s-au identificat peste 100 de genotipuri de papilomavirusuri, notate HPV (Human Papilloma Virus) urmat de o cifra. Cresterea rapida a numarului genotipurilor identificate este rezultatul direct al utilizarii tehnicii PCR. Numeroasele genotipuri se grupeaza dupa gradul de omologie a nucleotidelor.

Subgrupele de virusuri au tropisme pentru situsuri si tesuturi specifice. Peste 30 de genotipuri formeaza un subgrup ce infecteaza celulele epiteliale ale tractului anogenital. Variantele ce infecteaza tractul genital^* sunt de doua categorii: de risc mare si de risc scazut. Cele de risc scazut (HPV-6 si 11) produc numai negi genitali benigni. Cele de risc mare (HPV-16, 18, 31, 33, 45) sunt asociate cu dezvoltarea tumorilor anogenitale.

^*Cele care infecteaza tractul genital sunt transmise pe cale sexuala. Se estimeaza ca circa 2/3 dintre indivizii care au relatii sexuale cu un partener infectat, se infecteaza. Majoritatea infectiilor sunt subclinice. Infectiile cu HPV de risc inalt nu sunt limitate la tractul genital, deoarece circa 20% dintre neoplaziile orofaringiene contin ADN al HPV anogenitale.

Alte 20 de tipuri infecteaza tegumentul pacientilor cu epidermodisplazie veruciforma, caracterizata prin verucoza extensiva.

HPV₁ si HPV₄ produc negi plantari, iar HPV₂ produce negi ai mainii. HPV₆ si HPV₁₁ produc veruci ai regiunii genitale si infectia se transmite pe cale sexuala.

La bovine, maimute etc., s-au descris peste 20 de tipuri de papilomavirusuri. Unele produc papiloame (tumori benigne derivate din celulele epiteliale), altele produc fibropapiloame (tumori benigne formate din celule epiteliale si din tesut conjunctiv fibros) sau fibroame (tumori benigne formate din tesut conjunctiv fibros si fibroblaste proliferante).

Infectia tractului genital cu HPV poate produce initial, leziuni usoare (displazii) sau neoplazii cervicale intraepiteliale de gradul I, cu un grad mediu de alterare a diferentierii celulare. Multe dintre ele sunt eliminate de sistemul imunitar in mai putin de un an. Unele celule ale displaziilor nu sunt eliminate de sistemul imunitar si persista perioade lungi, de cateva decade. Persistenta infectiei cu HPV de risc inalt constituie un risc major pentru dezvoltarea malignitatilor genitale: carcinomul cu celule squamoase si mai rar, adenocarcinomul de col cervical.

Ciclul de multiplicare. In virion, genomul ADN circular, dublu catenar, de 8 kb, este asociat cu histone de origine celulara si formeaza complexe asemanatoare celor de cromatina. Genomul viral este transcris in 8 cadre de citire (ORF), exprimate in molecule de ARN policistronice.

La HPV de risc inalt, transcrierea copiilor este initiata la doi promotori virali: la cel timpuriu se initiaza transcrierea mesagerilor timpurii si este activ inainte de ciclul infectios productiv. Pentru ciclul productiv este activat promotorul tardiv.

Ciclul de multiplicare este conditionat de programul de diferentiere al cheratinocitului.

Papilomavirusurile au un tropism specific pentru celulele epiteliilor squamoase (epitelii cu celule aplatizate), cu rata inalta de reinoire, ce constau din celule stem^* nediferentiate ale stratului bazal al epidermei.

Celula stem, de origine sau, celula mama (stem, engl. = tulpina) este nediferentiata, cu potentialitate inalta de diviziune si diferentiere. Celulele rezultate prin diviziune se diferentiaza gradat si dobandesc functiile tisulare specifice.

Infectia celulelor stratului bazal^** este favorizata de leziunile si microleziunile epiteliului tegumentar sau se produce la situsurile in care astfel de celule sunt in mod natural expuse la suprafata: la jonctiunea diferitelor tipuri de epitelii, ca de exemplu, zona de tranzit a cervixului uterin si la jonctiunea epiteliului laringian, cu cel respirator. Receptorul celular pare a fi heparan-sulfatul.

^**Prin diviziunea celulei bazale, rezulta doua celule cu evolutie diferita: una ramane in stratul bazal al epidermei si continua sa se divida, iar cealalta intra in stratul suprabazal, nu se mai divide si va fi impinsa spre suprafata epidermei, de alte celule fiice, trecand succesiv prin straturile spinos, granular si cornos.