ANTIBIOTICE - GENERALITATI

ANTIBIOTICE - GENERALITATI

Antibioticile sunt substante chimice organice produse de microorganisme sau obtinute prin sinteza sau semisinteza care in doze foarte mici,  inhiba dezvoltarea microorganismelor patogene.

Dupa descoperirea microbilor de Pasteur, s-a observat ca unele specii microbiene se apara de alte specii prin elaborarea unor substante chimice nocive. Acest fenomen este numit antibioza, iar substantele chimice rezultate din metabolismul celular vii poarta numele  de antibiotic. Primul care a semnalat, in 1885, actiunea inhibanta a substantelor elaborate de microorganisme a fost savantul roman Victor Babes; tot el a sugerat ca aceste substante ar putea fi utilizate in scop terapeutic pentru distrugerea agentilor patogeni. Aceste fapte constituie o anticipatie geniala a savantului roman care, cu 50 de ani inaintea descoperiri epocale a lui Fleming (obtinerea penicilinei), a intuit efectele practice ce le-ar putea avea pentru terapeutica antagonismul microbian.

Introducerea, in 1941, in practica medicala a antibioticelor de biosinteza caracterizate prin aspectul larg de actiune, eficacitate ridicata si tocsicitate redusa, constituie cea de-a doua etapa extrem de importanta in dezvoltarea chimioterapiei. Succesele exceptionale obtinute in tratarea maladiilor infectioase cu ajutorul penicilinei G au declansat cercetari foarte minutioase pentru a gasi noi antibiotice de biosinteza. Asa se explica faptul ca intr-un interval extreme de scurt sant descoperite si introduse in terapeutica penicilina V, tetraciclinele, streptomicina, grizeofulvina, eritromicina,oleandomicina, iar mai tarziu cefalosporinele si rifampicina.

Utilizarea excesiva a penicilinei G a generat insa fenomenul de penicilino-rezistenta, fenomen manifestat prin pierderea eficacitati terapeutice.

Acest fapt, cuplat cu slaba stabilitate a penicilinei in mediul acid si la actiunea penicilinei, a determinat extinderea cercetarilor privind obtinerea de noi antibiotice prin semisinteza si sinteza.

Cel de-al doilea grup de agenti antimicrobieni cuprinde chimioterapicele si antibioticele care, introduse in organism, exercita efecte toxice specifice fata de anumite microorganisme, paraziti sau celule atipice - cum ar fi cele canceroase - avand insa efecte toxice mult mai reduse sau absente fata de celulele organismului gazda.

Aceasta diferenta de toxicitate se datoreste particularitatilor metabolice ale celulelor patogene in comparatie cu cele ale gazdei, agentii antimicrobieni actionand in mod selectiv asupra unor procese metabolice specifice celulelor patogene.

Termenul de antibiotic se refera la substante produse prin fotosinteza de catre diferite microorganisme (ciuperci, bacterii)viar cel de chimio-terapic la substante obtinute prin sinteza chimica. Intrucat in prezent antibioticele sunt obtinute prin sinteza chimica, cei doi termeni se confunda.

Dupa descoperirea microbilor de Pasteur, s-a observat ca unele specii microbiene se apara de alte specii prin elaborarea unor substante chimice nocive. Acest fenomen este numit antibioza, iar substantele chimice rezultate din metabolismul celular vii poarta numele de antibiotic. Primul care a semnalat, in 1885, actiunea inhibanta a substantelor elaborate de microorganisme a fost savantul roman Victor Babes; tot el a sugerat ca aceste substante ar putea fi utilizate in scop terapeutic pentru distrugerea agentilor patogeni. Aceste fapte constituie o anticipatie geniala a savantului roman care, cu 50 de ani inaintea descoperiri epocale a lui Fleming (obtinerea penicilinei), a intuit efectele practice ce le-ar putea avea pentru terapeutica antagonismul microbian.

Numarul antibioticelor este foarte mare si in continua crestere. Deseori, pentru un antibiotic se folosesc mai multe denumiri. Pentru ca un antibiotic sa poata fi recunoscut se foloseste denumirea comuna internationala (D.C.I.), care este mai usor de retinut decit denumirea chimica.

Chimioterapicele (CT) sunt substante naturale, sintetice sau semisintetice cu efecte inhibitoare selective contra agentilor biologici patogeni pentru om si animale si contra celulelor atipice (neoplazice).

Antibioticele sunt substante antimicrobiene depuse de diferite microorganisme (bacterii, ciuperci).

Agentii biologici patogeni pentru om sunt microorganismele si metazoare (viermi paraziti) microorganismele patogene produc infectii cu localizari preferentiale si complicatii caracteristice.

Proprietatile farmacocinetice ale antibioticelor si CT constituie impreuna cu aspectul de activitate, aspecte esentiale pentru fundamentarea farmacoterapiei. Cunoasterea acestor proprietati este indispensabila pentru folosirea stiintifica a substantelor si pentru abtinerea eficientei optime.

Absorbtia (sinteza, procente absorbite) este diferita pentru fiecare substanta si cote de administrare.

Transportul sub forma libera si legala de proteine plasmatice este util de cunoscut deoarece numi forma libera imprima proprietatile farmacocinetice si farmacodinamice.

Concentratiile serice (nikele, timpul de mentinere a balantelor, eficiente) sunt influentate de absorbtie de repartitie si fixare in tesuturi de biotransformari si de eliminare.

Difuziunea in diferite tesuturi si in lichide biologice este caracteristica pentru fiecare substanta. Pentru activitatea terapeutica sunt foarte importante, de cunoscut si de realizat, concentratiile optime la locul infectiei si in timpul de mentinere a acestora.

Eliminarea este importanta de cunoscut din cel putin patru puncte de vedere:

• caile de eliminare, fie pentru a aprecia sinteza eliminarii CT si antibioticelor dependenta de nivelul functional al organului excretor, fie pentru actiune antiinfectioase la locul de eliminare.
• forma de eliminare (activa antiifectios sau inactiva).
• sinteza eliminarii (pentru reglarea intervalelor dintre doze).
• pH-ul lichidelor excrectate, cunoscind activitatea antiinfectioasa a diferitelor CT si antibiotice este mult influentata de acest parametru.

Actiunea antibioticelor si CT asupra agentilor patogeni se caracterizeaza prin specificitate si selectivitate, exercitindu-se asupra unui numar definit de specii.

De aceea pentru cunoasterea acestor substante este necesar a se preciza spectrul de activitate, adica tipurile de microorganisme asupra carora au efecte inhibatoare.

Spectrul de activitate este caracteristica fiecarei substante si este limitat pentru unele si larg pentru altele. In general, bacteriile gram pozitive sunt mai sensibile la actiunea antibioticelor si CT sau antibiotic se exprima prin concentratia minima inhibatoare si concentratia minima bactericida. CT si antibioticele nu actioneaza taxelor microorganismelor.

CT si antibioticele pot actiona bacterostatic si/sau bactericid. Actiunea bacteriostatica se poate manifesta zile si saptamini fara ca microorganismele sa moara, fiind posibila reluarea functiilor celular dupa incetarea antibioticelor.

Modul de actiune mai depinde si de microorganisme PH, timpul de contact etc.

In functie de modul de actiune se disting 4 grupe de antibiotice.

Grupul 1 - bactericide partial si in faza de repaus:

Streptomicina, neomicina, kanamicina,gentamicina, paranomicina, sisamicina, metilmicina, tobromicina, debekacina, amikacina, pentisamicina, polimicine.

Grupul 2 - bactericide numai in faza de multiplicare:

Peniciline, cefalosparine, tienamicina, bacitracina, vanomicina, restocetina, rifampicina.

Grupul 3 - bactericistatice in concentratii mari bactericide:

cloramfenicol, triamfenicol, tetracicline, eritromicina, olcandomicina, spiramicina, rosaramicina, lindomicina, clindamicina, novobiocina.

Grupul 4 - exclusiv bacteriostatice: cilosenina, copreomicina, viomicina.

CT si anitbioticele pot actiona:

• la nivelul peretelui celulei bacteriene inhibind biosinteza substantelor din structura peretelui. Astfel actioneaza: penicilinele, cefalosporinele, bacitracina, ciclosenina, vancomicina care sunt active numai in faza de multiplicare;
• la nivelul membranei citoplasmatice producind inhibitie functiilor ei. Astfel actioneaza polimizina, nitrofuranii, colistina, inudazolici ei sunt mai activi in faza de multiplicare dar actioneaza si in cea de repaus.
• asupra proceselor metabolice nitracitoplasmatice pun doua mecanisme ca inhibarea sintezei proteice (antibioticele cu spectru larg aminoglucoze, critrominina care sunt mai active in faza de multiplicare dar au efecte si in faza de repaus) si antaganism, competitiv inhibind sinteza acizilor nucleici (sulfamide, acid nalidixic, novobiocina care sunt active numai in faza de multiplicare a germenilor).

Rezistenta sa antibiotice si CT exprima capacitatea microorganismelor de a se mentine in stare activa si de a se multiplica in prezenta concentratiilor de substante realizate in singe sau tesuturi.

Mecanismele instalarii rezistentei in timp:

• producerea de enzime care modifica substanta antimicrobiana (B lactamaza).
• modificarea permeabilitatii microorganismului pentru medicament (ex. pentru totracicline, aminoglicozide).
• dezvoltarea unei structuri tinta alterata pentru medicament (ex. receptor alterat pe ribozomul bacterian la microorganismele rezistente la eritromicina);
• dezvoltarea unei cai  metabolice care ocoleste reactia inhibata de medicament (ex. sulfamide);
• dezvoltarea unei enzime active pentru metabolismul bacteriei dar mai putin sensibila la medicament (ex. sulfamide).

Originea rezistentei poate genetica si negenetica. Cea negenetica cuprinde starea metabolica inactiva si pierderea tinta pentru medicament la unele generatii de microorganisme.

Originea genetica a rezistentei se intilneste frecvent. Ea poate fi cromozomiala si extracromozomiala. Prima apare prin mutatie spontana, o modificare de structura a receptorului pentru medicament (ex. pentru streptomicina).

Rezistenta extracromozomialaeste legata de plasmide, elemente genetice extracromozomiale. Fatorii R sunt o clasa de plasmide, purtatoare de gene pentru rezistenta la substante antimicrobiene. Aceste gene controleaza formarea enzimelor care distrug antibioticele. Plasmidele pot fi transferate (includerea unui virus care le transforma in alta bacterie) prin trecerea de la o celula bacteriana la alta, prin conjugare bacteriana prin translocare.

Rezistenta incrucisata consta scaderea sensibilitatii unor microorganisme la actiunea unui CT si antibiotic cu care nu au venit in contact dar care inrudit cu o alta substanta sa care germenii respectivi au devenit rezistenti.

Instalarea rezistentei este influentata de factorii dependent de:

• substanta (instalare rapida la streptomicina, kanamicina, gentamicina, neomicina, rifampicina, ac. nalidixic,; lenta la peniciline, cefalosporine, bacitrocine, sulfamide; medie la nitrofenani, cloramfenicol, tetraciclina);
• microorganisme - tot mai multe tulpini de stafilococ, gonococ, streptococ viridans devin rezistente, in timp streptocoul hemolitic, meningococul, bacilul ciclic nu  si-au modificat sensibilitatea;
• localizarea focarului

Pentru prevenirea instalarii rezistentei se iau masuri ca:

• prescrierea CT si antibioticelor numai cu indicatii precise
• alegerea cind este posibil pe baza antibiogramei;
• evitarea antibioticelor la care rezistenta se instaleaza repede;
• doze de atac eficiente la nivelul focarului infectios;
• doze de intretinere suficiente pentru mentinerea concentratiilor eficace;
• administrarea la intervale de timp bine calculate;
• durata tratamentului bine orientata;
• ori de cit ori este necesar si posibil se va realiza potentarea efectelor CT si antibioticelor prin asocieri intre substante sau asocierea lor cu alte tipuri de medicamente.

Utilizarea excesiva a penicilinei G a generat insa fenomenul de penicilino-rezistenta, fenomen manifestat prin pierderea eficacitati terapeutice.

Acest fapt, cuplat cu slaba stabilitate a penicilinei in mediul acid si la actiunea penicilinei, a determinat extinderea cercetarilor privind obtinerea de noi antibiotice prin semisinteza si sinteza.

Numarul antibioticelor este foarte mare si in continua crestere. Deseori, pentru un antibiotic se folosesc mai multe denumiri. Pentru ca un antibiotic sa poata fi recunoscut se foloseste denumirea comuna internationala (D.C.I.), care este mai usor de retinut decit denumirea chimica.

Spectrul de activitate reprezinta totalitatea tipurilor de germeni care pot fi influentati de un anumit antibiotic in concentratii usor de realizat in clinica.

Se deosebesc antibiotice cu spectru ingust, cum sunt Penicilina si Streptomicina, si antibiotice cu spectru larg, ca Tetraciclina si Cloramfenicolul.

Antibioticele cu spectru ingust sunt avantajoase pentru ca permit o terapie bine tintita, fara riscul producerii unor dezechilibre microbiene importante (dismicrobisme).

Antibioticele cu spectru larg sunt utile in infectiile polimicrobiene si in situatii de urgenta, dar au dezavantajul de a favoriza aparitia rezistentei bacteriene si a dismicrobismelor.

Sensibilitatea microorganismelor la un anumit antibiotic se exprima prin concentrate minima inhibitorie (CMI) sau concentratia minima bactericida (CMB) stabilite ,,in vitro'.

Actiunea antimicrobiana poate fi de tip bactericid sau bacteriostatic. Substantele bactericide produc distrugerea germenilor si sunt indicate in infectii grave sau cand mecanismele naturale de aparare ale organismului sunt reduse (nou-nascuti, batrani) sau deprimate prin radioterapie. corticoterapie, citotoxice.

Principalele antibiotice bactericide sunt penicilinele, cefalosporinele aminoglicozidele, Rifampicina, polimixinele, iar cele mai importante ab. bacteriostatice sunt Tetraciclina, Cloramfenicolul, Eritromicina, sulfa-midele.

Efectul bactericid sau bacteriostatic depinde de antibiotic, de concentratia sa la locul infectiei, de felul infectiei s.i de tipul de germene. Administrate in doza mica, in infectii cu germeni putin sensibili, anti-bioticele bactericide pot produce doar bacteriostaza, si invers, in situatii favorabile, un antibiotic bacteriostatic poate realiza efecte bactericide (de exemplu cand se concentreaza in urina).

Antibioticele si chimioterapicele actioneaza asupra germenilor prin diferite mecanisme.

Penicilinele si cefalosporinele actioneaza impiedicand sinteza peretelui bacterian, de aceea ele nu sunt active decat asupra germenilor in faza de multiplicare, cand celulele fiice rezultate din diviziune isi smtetizeaza din nou perete.

Polimixinele actioneaza la nivelul membranei citoplasmatice a celulelor bacteriene producand modificari structurale grave. Alte anti-biotice - Aminoglicozidele, Eritromicina, Tetraciclina, Cloramfenicolul - impiedica prin diferite mecanisme sinteza proteica bacteriana, fiind astfel active atat in faza de multiplicare cat si in cea de repaus a germenilor.

Rezistenta este insensibilitatea germenilor la un anumit antibiotic. Ea poate fi naturala, sau dobandita de germeni care au fost initial sensibili, dar si-au pierdut aceasta caracteristica dupa un numar de contacte cu antibioticul.

Ea este favorizata de concentratii scazute de antibiotic si de trata-mente de scurta durata (de proba).

Rezistenta se datoreste elaborarii de catre germeni a unor enzime - ca penicilina- care inactiveaza antibioticul, sau alterarii permeabilitatii peretelu imicrobian fata de antibiotice.

Rezistenta microbiana reprezinta cea mai importanta problema ridicata de utilizarea antibioticelor. Rezolvarea ei prin inmultirea numarului de antibiotice si introducerea in terapeutica a unor compusi noi nu reprezinta decat o solutie temporara, deoarece microorganismele rezistente la un antibiotic sunt de regula rezistente la toate substantele inrudite chimic cu acesta.

Pentru prevenirea instalarii rezistentei se recomanda prescrierea antibioticelor (AB) si chimioterapicelor (CT) numai cu indicatii precise, si alegerea lor pe baza antibiogramei. De asemenea, este indicata evitarea acelor AB la care rezistenta se instaleaza repede. Modul de administrare si posologia folosita joaca un rol foarte important. Se recomanda folosirea unor doze de atac mari care sa realizeze niveluri eficiente in focarul infectios; dozele de mtretinere trebuie sa fie suficient de mari si administrate la intervale de timp in functie de parametrii farmacocinetici ai respectivei substante, pentru a asigura mentinerea unor niveluri superioare CMI la locul infectiei.

Cu toata toxicitatea lor redusa fata de organismul gazda, numarul mare de tratamente cu AB face ca si incidenta efectelor adverse sa fie crescuta in comparatie cu alte medicamente.

Nomenclatura

Fiecare antibiotic are o denumire comuna internationala si o denumire comerciala care se noteaza in paranteza.

Denumirea antibioticelor se face in functie de:

1.numele microorganismului producator - de la microorganismul penicillium rezulta peniciline, de microorganismul streptomyces rezulta streptomicina

2.particularitatile de structura - de exemplu, tetraciclinele au in structura lor 4 cicluri ; cloramfenicolul contine ciclul fenil si clor.