CITOTOXICITATEA OXIGEN DEPENDENTA

CITOTOXICITATEA OXIGEN DEPENDENTA

Are la baza formarea de catre cel. fagocitare activate a aunor radicali libari ai O₂ ce concura in mod nespecific la degradarea intracel. a str. chimice ale materialului fagocitat,insa in acelas timp au loc si scurgeri ale acestor radicali in afra cel. fagocitare ,incat exista posibilitatea de aparirie de alterari tisulare prin acesti radicali liberi.Dar, la niv. tisular ajung din circulatie,prin cresterea permeabilitatii local, o serie de factori blocanti ai rad. liberi de O₂(de nat. enzimatica)=>nu se permite extinderea liziunii.

Cuprinde 3 mecanisme principale: 1)activarea NADPH-oxidazei

2)activarea mieloproxidazei

3)generarea unor radicali libari ai O₂ si N₂.

1)Activarea NADPH-oxidazei: = enzima cu localizare mb.(la nivelul mb. cel. dar si la nivelul mb.endotelile este alc din 5 subunitati;in functie de siture fata de mb. acestea se impart in:

-componente membranare (in nr. de 2) reprezentate de subunitatea a si subunitatea b,ce alcatuiesc cit.B205, subunitatea a are o greutate de 21Kda, subunitatea b are o rgeutate de 91Kda si prezinta 2 situsuri de legare: una pt. FAD una pt. NADPH₂

- componente submembranare (in nr. de 3) GP. 67 ce se ataseaza de subunitatea a GP.47 ce se ataseaza de subunitatea b RAC (componenta asociativa a raspunsului)

Toate aceste componente sunt separate cand cel fagocitara este in repaos;cand ea este se activeaza pe calea PLC acesta enzima activeaza toate aceste subcomponenete ce se var asambla realizand complexul enzimatic=NADPH-oxidaza

Primele componenete ce se asemblaeza sunt cele membranare: subunitatile a si b sunt depozitate,in repaos, in granulatiile secundare ;odata activata PLC,aceasta va activa o proteina=cibescina care preia subunitatile a si b din granulatiile sec. Si le transporta si le leaga apoi la niv.mb.;in acelas timp PLC activeaza si aceste componente ce se vor asambla la niv.mb.

Odatat cu asamblarea celor 5 unitati se activeaza situsurile pa FAD si NADPH₂ ale subunitatii b

=NADPH₂ rezulta din cresterea activitatii glicolizei(din suntul pentozo fosfatilor): cand celula este activa creste si activitatea mitocondriala(ciclul Krebs)=>de la niv lantului respirator mitoncondrial apar scurgeri de electroni care sunt preluati de NADPH₂ fixata pe subunitatea b ,apoi sunt cedati FAD-ului situat tot pe subunitatea b ,apoi transferati subunitatii a =>transformarea O₂ atomic generandu-se primul radical liber = ionul superoxid , care este extrem de reactiv deoarece are electron neimperecheat, acesta activitate metabolica a fagocitului cu consum crescut de oxigen si producere de radicali liberi se numeste EXPLOZIE OXIDATIVA A FAGOCITULUI

De la ionul superoxid se vor elibera si altii:HO^- ,H ₂O₂,peroxizi,s.a.

2) Activarea mieloperoxidazei: enzima lizozomala ce intra in actiune odata cu varsarea continutului lizozomal in endozom, descompune peroxizii formati pe calea NADPH-oxidazei,inprezenta Cl^- cu formarea unor compusi si mai citotoxici si anume: cloramine, ac. hipocloros(HOCl)

3) Generarea unor radicali liberi ai O₂ si N_2 : se refera la formarea radicalului monoxid de azot(NO.), se formeaza cu precadere la niv. Cel endoteliale pe calea enzimei NO-sintetaza ce este stimulata local de o serie de citokine:IL1;TNF;lipopolizaharidele bacteriene, are proprietati vasodilatatoare locale, intervine ca rad. liber in degradarea extracel. A diferitelor particule, cuplarea O₂- cu NO.=>ONOO-(PEROXINITRIT)ce este mult mai reactiv..