Diagnosticul in boala Hodgkin

Diagnosticul in boala Hodgkin

1. Boala Hodgkin cu predominanta limfocitara

A fost impartita in urmatoarele grupuri citologice:

L - cand predomina limfocitele mici si rotunde

L&H - cand exista o combinatie limfocite si histocite

H - cand predomina histocitele

Aceste trei tipuri au fost incadrate in functie de modelul arhitectural - tip nodular si difuz.

Predominanta limfocitara (PL) - forma nodulara

Distrugerea ganglionului este in general totala, dar poate ramane un rest de ganglion neafectat, ca o lama subtire periferica. Structura normala este inlocuita de o masa compacta de limfocite cu un aranjament nodular evident, acoperind foliculii si sinusurile si producand o marire considerabila a ganglionului.

In interiorul nodulilor exista o populatie de celule imprastiate, cu nucleu multilobat si citoplasma relativ abundenta, slab colorata. Acestea sunt tipul <8H de celule Reed-Sternberg care s-a observat ca au o activitate mitotica mai intensa. Celulele de acest tip pot fi rare sau numeroase, in schimb celulele R-S sunt intotdeauna foarte rare.

Uneori pot fi gasite si macrofage mari reactive cu nuclei mici si citoplasma eozinofilica in numar variabil de la caz la caz. Aceste macrofage sunt ocazional numeroase si pot fi binucleate dar se deosebesc usor de celulele Reed-Sternberg.

Alteori se pot vedea mici grupuri localizate de celule epitelioide, aceste mici granuloame fiind dispuse in forma de inel in jurul nodulilor limfocitari in acele cazuri in care leziunile par a fi evoluat prin transformarea progresiva a centrului germinativ.

Transformarea progresiva a centrilor germinativi poate fi vazuta inainte sau concomitent cu boala Hodgkin cu predominanta limfocitara sau ii poate urma in situatii speciale. Asocierea acestei leziuni cu boala Hodgkin cu predominanta limfocitara (nodulara) sprijina conceptul ca aceasta din urma este mai intim legata de sistemul limfocitelor B.

Poppema si colaboratori au propus pentru prima data ca boala Hodgkin cu predominanta limfocitara si cu pattern  nodular, ipoteza ca ar lua nastere din regiunile cu celule B ale ganglionului limfatic. Ei au sustinut teoria lor prin faptul ca celulele L&H ce sunt caracteristice in aceasta situatie sunt derivate din linia celulara B. aceasta a fost confirmata si de alti autori prin demonstrarea faptului ca celulele L&H exprima markerii limfocitului B (CD 19, CD 20, CD 22, CD 74, etc.).

In forma PL nodulara limfocitele sunt intotdeauna dominante si niciodata nu se observa un aspect de predominanta histocitara ce caracterizeaza tipul difuz. Necroza si eozinofilele lipsesc, iar plasmocitele sunt putine sau absente.

Uneori putem intalni depozite hialine, continand cantitati variabile de colagen, dar fibroza este adevarata lipseste.

Predominanta limfocitara - forma difuza

In aceasta forma distrugerea ganglionului este in general totala, putand ramane cativa foliculi germinativi.

Modelul este de leziune difuza sau cel mult o usoara nodularitate, iar cand arhitectura ganglionului este inlocuita de plaje difuze de limfocite, cu infiltrarea inclusiva a capsulei ganglionare, aspectul poate fi usor confundat cu cel liposarcom mai ales daca nu sunt observate celulele Reed-Sternberg.

Componenta celulara este mai variata decat in tipul nodular. Ca regula predomina limfocitele dar si celulele epitelioide sau histocitele pot fi numeroase uneori formand mici grupuri similare celor din toxoplasmoza sau arii granulomatoase extensive care mimeaza sarcocidoza sau TBC-ul.

Celulele R-S trebuie cautate cu atentie caci sunt putine printre celulele epitelioide. Totusi, celulele R-S clasice sunt mai numeroase comparativ cu forma PL-nodulara.

Cu timpul celulele epitelioide capata un nucleu rotund si nucleoizi vizibili, dand impresia ca se transforma in celule Reed-Sternberg.

In ariile de granulomatoza pot fi evidentiate mici aglomerari de necroza sporind confuzia cu TBC-ul.

O data cu progresia bolii, celulele R-S si variantele lor devin din ce in ce mai numeroase, tabloul histologic transformandu-se in cel de celularitate mixta.

Diagnostic diferential

Limfom difuz cu celule mari: ocazional celulele L&H predomina la marginile ganglionului formand o "coroana" in jurul acestuia. In altii, celulele creeaza ciorchini in plaje confluante caractere ce duc la confuzie cu limfomul difuz cu celule mari.

Toxoplasmoza, sarcoidoza, TBC: atunci cand predomina histocitele.

2. Boala Hodgkin cu scleroza nodulara

Boala Hodgkin cu scleroza nodulara este o entitate patologica distincta care nu coexista si nu se transforma in alt tip de boala Hodgkin.

In clasificarea Lukes (1971), tabloul este caracterizat de 3 aspecte: nodularitate; benzi de scleroza; celule lacunare.

Clasic se descrie existenta unor benzi de fibroza ce separa tesutul limfoid in noduli bine definiti. Benzile fibroase au o calitate birefringenta atunci cand sunt examinate la microscopul optic cu lumina polarizata; au in centru frecvent vase de sange. Suplimentar la celulele clasice Reed-Sternberg, aici sunt prezente o varietate de celule numite "lacunare" sau "citoplasmice". Acest tip de celula este mare (40-50 mm in diametru) cu o citoplasma abundenta, clara, cu nuclei multilobati ce au numeroase plicaturi si care prezinta nucleoli mai mici decat celulele R-S clasice.

Citoplasma "fragila" a acestor celule este inghesuita aproape de membrana nucleara astfel incat celula apare ca fiind "suspendata" intr-o "lacuna". Acesta este rezultatul unui arte-fact indus de fixarea cu formol cu atat mai mult cu cat aceasta lipseste la fixarea tesutului in Zenker sau B₅. In aceste cazuri se remarca o aglomerare in ciorchine a celulelor lacunare, in special in jurul zonelor de necroza. Ele formeaza plaje sau "plase" bine constituite ce duc la greseli in diagnosticul diferential cu limfomul non-Hodgkidian cu celule mari, carcinoame, celule tumorale germinative sau timoame.

Cazurile de boala Hodgkin cu scleroza nodulara au aratat ca predominanta acestor caractere se refera la variantele sincitiale, sarcomatoide sau sarcomatoase.

Anumiti specialisti privesc varianta lacunara a celulelor R-S mult mai reprezentativa pentru boala Hodgkin cu scleroza nodulara decat fibroza in sine si fac diagnosticul de boala Hodgkin cu scleroza nodulara in prezenta celulelor lacunare (chiar in absenta totala a fibrozei, asa numita faza celulara). Oricum, trebuie remarcat ca celulele lacunare nu sunt patognomice pentru aceasta situatie. Ele pot fi vazute si in boala Hodgkin cu celularitate mixta si chiar in tulburari reactive.

Componenta infiltratului non-neoplazic variaza mult, de aceea unii autori au propus impartirea bolii Hodgkin cu SN in:

tip cu predominanta limfocitara;

tip cu celularitate mixta;

tip cu depletie limfocitara;

tip cu celularitate mixta si depletie limfocitara.

1. Tip  cu predominanta limfocitara

putine celule lacunare si celule R-S clasice pe un fundal cu multe limfocite sau histocite. In unele cazuri se evidentiaza mici focare de celule lacunare.

2. Tip cu celularitate mixta

celule lacunare si celule R-S sunt usor de detectat pe tot cuprinsul ganglionului, pe un fond bogat in histocite, eozinofile, plasmocite.

Tip cu depletie limfocitara

Acest subtip se aplica daca mai mult de 75% din ganglion prezinta aceasta forma. Au fost observate trei variante citologice de depletie limfocitara in ganglioni cu SN si orice combinatie a acestora poate coexista in cadrul aceluiasi ganglion.

a)          fibrohistocitara - histocite si fibroblasti cu relativ putine celule lacunare. A fost denumit fibrosarcom Hodgkin-like si poate semana cu histocitomul malign in unele zone.

b)          reticulara - plaje relativ uniforme de mononucleare si celule lacunare; include si tipurile denumite "varianta sincitiala".

c)          pleiomorfic - caracterizat de prezenta celulelor anaplastice gigante asociate cu prezenta celulelor lacunare primitiv mononucleare.

Tipurile b) si c) sunt frecvent asociate cu necroza si abcese eozinofilice.

4. Tipul cu celularitate mixta si depletie limfocitara

Prezinta cel putin 25% depletie limfocitara (DL). Doar formele reticulare si pleiomorfice de DL sunt importante. Varianta fibrohistocitara nu este asociata cu scaderea supravietuirii cand se adauga celularitatea mixta (CM).

Numai cand peste 75% din ganglion arata depletie limfocitara-fibroza atunci sansa de supravietuire este scazuta, similara cu cea a grupului clasic de boala Hodgkin cu depletie limfocitara.

British National Lymphoma Investigation Group (B.N.L.I.G.) a propus impartirea bolii Hodgkin cu scleroza nodulara in doua categorii (grade). In aceasta schema sunt incadrate:

NS I - gradul I si NS II - gradul II

Daca unul din urmatoarele criterii sunt indeplinite se poate vorbi de o boala Hodgkin agresiva (gradul II):

"pattern" reticular sau pleiomorfic a depletiei limfocitare in mai mult de 25% din celulele ganglionului limfatic.

Pattern "fibrohistocitic" a depletiei limfocitare in mai mult de 80% din celulele ganglionului limfatic.

Prezenta unor celule numeroase, anaplastice, bizare R-S si celule Hodgkin fara depletie limfocitara in mai mult de 25% din celularitatea ganglionului.

Gradul II include varianta "sincitiala" deja mentionata.

La microscopul electronic (ME), boala Hodgkin cu scleroza nodulara prezinta numeroase fibre de colagen impreuna cu miofibroblaste, acestea sugerand faptul ca ar contribui la retractia prezenta in aceste cazuri.

Referitor la fibroza trebuie retinut ca, practic, toate tipurile de boala Hodgkin pot prezenta variante ale acestei modificari, in special post-terapie.

Daca anatomopatologul este prea liberal in stabilirea criteriilor pentru diagnosticul de scleroza nodulara, clinica si conotatiile prognostice asociate cu tipul microscopic isi pierd mult din sens.

Diagnostic diferential

Limfadenite supurate

Metastaze carcinomatoase

Nuclenoame

In cazurile cu eozinofilie importanta face diagnostic diferential cu leziuni benigne - limfadenita eozinofilica, granulom eozinofilic.

Scleroza nodulara - faza celulara - este uneori confruntata cu PL - tipul modular. Ambele sunt nodulare, dar celulele R-S tipice pentru SN sunt "lacunare", de dimensiuni crescute, cu citoplasma abundenta si in plus sa se acumuleze in centrul nodulilor neoplaziei.

3. Boala Hodgkin cu celularitate mixta

Acest tablou histologic este frecvent descris ca boala Hodgkin "clasica". Procesul este mai degraba difuz decat nodular si afecteaza cea mai mare parte sau tot ganglionul, putand ramane si cativa foliculi reactivi (in special la pacientii tineri).

In boala Hodgkin cu celularitate mixta se intalnesc un numar mare de eozinefile, elemente figurate, celule mononucleare atipice ce sunt amestecate cu celule R-S clasice numeroase, dand tabloul de "cer instelat". Poate fi prezenta necroza focala, iar fibroza poate fi minima sau absenta. Intr-un fel ironic boala Hodgkin cu celularitate mixta ce pare cea mai apropiata de forma clasica de boala descrisa in cartile de morfopatologie a devenit astazi aproape un tablou de excludere a bolii Hodgkin.

Au fost descrise cateva subtipuri histologice fara importanta din punct de vedere prognostic. Acestea sunt:

Predominanta limfocitara cu exces difuz/focal de celule R-S clasice.

PL sau histocitara cu exces difuz/focal de celule R-S clasice.

Celularitate mixta "tipica" cu adaugire de limfocite eozinofile, histocite, plasmocite si celule Reed-Sternberg.

Cazuri cu caracteristici histologice sugerand SN - scleroza nodulara.

Cazuri cu arii de fibroza reticulara/difuza de depletie limfocitara asociata cu CM - celularitate mixta - sau cazuri cu cresterea numarului de celule pleiomorfice.

Un procent relativ ridicat de bolnavi sunt depistati in stadiul III si IV. Intr-o anumita masura boala Hodgkin cu celularitate mixta a fost folosita pentru a include toate cazurile de boala Hodgkin ce nu se transforma prompt in alta categorie.

Acest concept al "cosului de gunoi" ar trebui sa fie evitat si astfel de cazuri ar trebui sa fie considerate neclasificabile sau ne-subclasificate mai departe.

Diagnostic diferential

Cand eozinofilele sunt foarte numeroase facem diagnostic diferential cu:

limfadenita eozinofilica;

granulom eozinofilic (histocitoza X);

limfom non-Hodgkinian (limfom plasmocitic si limfom imunoblastic) ce prezinta un grad mare de pleiomorfism. Diagnosticul se pune pe evidentierea celulelor R-S.

Celulele R-S like pot fi intalnite in unele forme de carcinom cu metastaze renale sau alte neoplazii. Confuzia apare daca exista si eozinofilie asociata

4. Boala Hodgkin cu depletie limfocitara

Reprezinta 5% din toate cazurile de boala Hodgkin si include doua subtipuri morfologice diferite desemnate ca "fibroza difuza" si "reticulara" dupa clasificarea Lukes.

Subtipul cu fibroza difuza - se caracterizeaza printr-o distributie difuza a arhitecturii, celularitate scazuta cu cateva celule inflamatorii, cu raspandire aleatorie a materialului fibrotic si proteic. Celulele R-S clasice sunt greu de gasit, dar celulele mononucleare (exemplu: celule Hodgkin) sunt frecvente.

Subtipul reticular - prezinta celule R-S numeroase, adesea cu forme bizare ("sarcom Hodgkin"), alaturi de care se afla celule mononucleare atipice si alte elemente. Zonele de necroza sunt mult mai comune decat in alte tipuri. Este prezenta depletia limfocitara.

Acest subtip de boala Hodgkin trebuie net distins (diagnostic diferential) de limfomul non-Hodgkinian cu cele mari si de forma de boala Hodgkin cu SN cu agregate de celule lacunare.

Intr-adevar, studii recente au indicat o incidenta mai scazuta a bolii Hodgkin cu depletie limfocitara decat se raportase anterior si s-a sugerat ca anumite cazuri diagnosticate anterior ca boala Hodgkin cu depletie limfocitara ar fi putut reprezenta limfoame imunoblastice cu celule mari. Boala Hodgkin cu depletie limfocitara a fost considerata o entitate clinico-patologica distincta, aparand la pacienti varstnici cu adenopatie periferica minima si boala abdominala extinsa. Totusi, acest sindrom este acum pus sub semnul intrebarii datorita descoperirii faptului ca limfoamele difuze de grad inalt au fost de obicei prost clasificate ca boala Hodgkin. Aceeasi dilema a dus la opinia specialistilor ca aceasta forma de boala Hodgkin ar fi asociata cu un prognostic prost atunci cand sunt utilizate criterii severe (stricte).

Boala Hodgkin cu depletie limfocitara este cea mai comuna categorie vazuta in asociatie cu SIDA. Astfel de pacienti au de obicei boala extinsa cu implicarea ficatului si maduvei osoase. Absenta unui raspuns limfocitic efectiv poate contribui la comportamentul agresiv clinic si patologic.

Exista in literatura de specialitate si o entitate provizorie:

5. Boala Hodgkin clasica "bogata" in limfocite

Tabloul clinic este asemanator bolii Hodgkin cu scleroza nodulara sau cu celularitate mixta.

Histologic prezinta o distributie difuza a arhitecturii cu celule R-S clasice inconstante (mai putine decat celulele L&H) dispuse pe un fundal bogat in limfocite.

Aceasta entitate era clasificata in trecut in cadrul bolii Hodgkin cu predominanta limfocitara.