Distrofiile glucidelor

Distrofiile glucidelor

1. Diabetul zaharat este o afectiune cronica a metabolismului glucidic, lipidic, proteic, caracterizata prin hiperglicemie (utilizare defectuoasa a glucozei) pe seama unui raspuns secretor insulinic insuficient sau inadecvat. diabetul zaharat poate fi:

1. primar, idiopatic (grup heterogen avand hiperglicemia drept trasatura comuna);

2. secundar (dupa procese inflamatorii, tumori, medicamente, toxice post hemocromatoza si postpancreatectomii ).

Diabet zaharat primar - difera dupa modul de transmitere (insulinodependent si nondependent) si dupa raspunsul de insulina.

Diabet zaharat primar tip I - Diabet zaharat juvenil, cu tendinta la cetoza 10-20% din cazuri

Caracteristic: - lipsa insulinei descreste progresiv pana la absenta masei de celule beta insulinice; se dezvolta din copilarie sau adolescenta. Sunt descrise trei mecanisme patogene:

1 .susceptibilitate genetica:

Diabetul zaharat apare in familii de diabetici: pe cromozomul 6 in spectrul de baza care codeaza Ag din clasa II de histocompatibilitate: HLA II banda D. Cei mai expusi sunt indivizi cu HLA II DR 3- risc de 5 ori mai mare de a face diabet zaharat decat populatia normala sau indivizi cu HLA II DR 4 - risc de 7 ori mai mare decat populatia normala.

2. autoimunitatea fata de celulele beta insulare: diabet zaharat de tip I - in jurul insulele Langherhans se descriu insulinite din limfocite:

90% din bolnavi au Ac. anticelule beta.

1/5 din ei au predispozitie pentru alte boli autoimune, in special tiroidiene 3. factori de mediu:

copii finlandezi au risc de 60-70 de ori mai mare de a face diabet zaharat decat copii coreei;

afectiunea este rara in afara unor infectii virale obisnuite cu o indelungata cantonare: mama care face rubeola in timpui sarcinii, poate naste copii cu diabet zaharat (20% din copii infectati transplacentar).

B. Diabet zaharat tip II - noninsulinodependent sau de maturitate la 80% din cazuri se descriu tipul obez, tipul neobez si diabetul zaharat al tinerilor cu debut la maturitate (MODY = maturity onset diabetes to the young), mai putin sever.

Patogeneza: doua aspecte particulare sunt prezentate primul, secretia insulinica este intarziata, insuficienta pentru nivelul glicemici si al doilea aspect este o incapacitate a tesuturilor de a raspunde la insulina - rezistenta la insulina.

Pe termen lung apar complicatii care afecteaza vasele de sange si prin acestea ochii, cordul, rinichii, nervii etc. Patogeneza complicatiilor este definita in principal prin glucozilarea nonenzimatica si prin hiperglicemia intracelulara cu afectarea caiior poliolilor.

1. In glicozilarea nonenzimatica, glucoza este fie atasata chimic la gruparea animo(-NH2) a unei proteine nonenzimatice, fie formeaza produsi ai gliocolizarii initial in mod sensibil; glucoza creste in sange, creste nivelul hemoglobinei glicolizate, a unor produsi de glicolizare din colagen si din alti produsi al peretiior vasculari, cu formarea in final de produsi de glicolizare ireversibili.

Initial se produce o crestere caiitativa a colagenului de tip IV la nivelul membranei bazale, cu ingrosarea acestela si cresterea permeabilitatii acesteia (pe seama scaderii concomitente a proteoglicanilor). Lipoproteinele cu densitate joasa, bogate in colesterol au reactii de incrucisare, favorizate de glicolizare, cu tipul IV de colagen din vase, ramanand la acest nivel si accelereaza ateroscleroza. Albuminele glicozilate se incruciseaza cu fibrele de colagen din peretele vaselor, se degradeaza, determinand depozite de hialin.

II. Hiperglicemia intracelulara cu afectarea cailor poliolilor este evidentiata in tesuturile (nervi, cristalin, rinichi, vase de sange) in care nu este nevoie de insulina pentru transportul glucozei intracelular in conditii de hiperglicemie constanta; se produce o cresterea sorbitolului (poliol) si a fructozei intracelular, cresterea osmolaritatii si hiperhidratare celulara cu scaderea activitatii ATP - azice la nivelul membranei celulelor Schwann (neuropatie periferica) a pericitelor (reteaua din jurul vaselor retiniene este lezata cu aparitla de microraanevrisme retiniene din retinopatia diabetica) si a cristalinului (acesta se incarca hidric si devine opac).

Morfologia diabet zaharat:

1.La nivelul insulelor pancreatice, modificarile nu sunt constante si nici patognomonice:

a. scade marimea si numarul insulelor respective (mai ales la mamele diabetice si inconstant la copii lor);

b. insulele de pancreas endocrin devin cordoane subtiri, separate de stroma fibroasa;

c. celulele beta ale insulelor sunt degranulate;

d. fibroza este extensiva la nivelul insulelor

c. se constata depunerea de amiloid (mai ales din diabet zaharat de tip II)

f. infiltrarea de limfocite T (halou periferic initial) cu fenomene de insulinita. Patogenia predominanta este I.

2. Microangiopatia diabetica este o complicatie a capilarelor si venoloarteriolelor.

a. ingrosarea difuza a membranei bazale (in capilarele pieili, muschiului striat, retina, glomeruli si tubi renali) vizibila la microscopia optica (MO ca substanta omogena PAS pozitiva) si la microscopia electronica (ME - aspect lamelar, stratificat);

b. arterioloscleroza hialina: depozite de hialin in intima arteriolelor cu ingustarea lumenului (MO - aspect omogen PAS pozitiv) cu aparitia HTA.

3. Macroangiopatia diabetica (Atreoscleroza)

Peste 75% din diabeticii sub 40 de ani au leziuni aterosclerotice pe artera aorta cu placi de aterom care evolueaza diferit (se rup, fiind sediul trombozelor, embolilor, anevrismelor). Patogenia este I.

4. Nefropatia diabetica are afectare maxima la nivelul glomerulilor prin leziuni ale arteriolelor (nefroscleroza benigna) si leziuni infectioase (pielonefrite cronice; necroza papilara): glomerulopatia diabetica contabilizeaza glomeruloscleroza difuza, apoi nodulara si in final, leziuni exudative cu proteinurie si insuficienta renala.

Primele leziuni apar la nivelul m.b. a capsulei Bowmann pe versantul vascular cu aparitia unui aspect hialin, PAS pozitiv acesteia; in timp apare la nivelul matricei mezangiale si a celulelor mezangiale un material PAS (+), m.b. fiind ingrosata si capilarul conservat (glomeruloscleroza difuza). Glomerulul creste in dimensiuni; in timp capilarele vor fi comprimate si in final depozitele au aspecte nodulare (glomeruloscleroza nodulara) cu scaderea spatiului de filtrare, a capsulelor functionale si fuzionarea nodulilor, respectiv cu distrugerea glomerulilor. Nu toti nefronii sunt lezati concomitent, iar in nefron, ansele sunt mai mult sau mai putin afectate. Dupa 15-20 de ani de evolutie depozitele extinse de hialin determina un rinichi mic, reliefat (boseluri, adancituri) si insuficienta renala. Necroza papilara este definita fie de leziuni minore, fie de pierderea de proteine prin leziuni exudative.

5. Retinopatia diabetica apare la 60% din bolnavii cu diabet zaharat dupa o evolutie de 15-20 de ani a bolii, cu dezvoltarea a 2 forme (retinopatie de fond si retinopatie proliferativa-agravanta).

a. Retinopatia de fond prezinta leziuni caracteristice microangiopatiei: ingrosarea membranei bazale a capilarelor din retina si degenerarea pericitelor din jurul vaselor (rolul pericitelor este de a mentine o stare contractila a arteriolelor). In timp, prin distrugerea pericitelor apar microanevrisme arteriolarele si stabilirea de sunturi arterio-venulare, ceea ce determina implicit si cresterea permeabilitatii vasculare. Morfologic,la examenul fundului de ochi apar fie pete albicioase pe retina (exudate focaie seroase care au drept corespondenta clinica scotoamele sau pierderile punctiforme de camp vizual), fie microanevrisme cu microhemoragii retiniene si microtromboze anevrismaie.

La nivelul vaselor se poate depune hialin (in cadrul procesului de arterioloscleroza) cu obstructie secundara si eventuala tromboza (in special la nivelul venei centrale a retinei).

Functia vizuala este afectata si prin leziuni ale cristalinului: hiperhidratarea (vezi patogeneza) determina opacifierea treptata.

Aceasta forma de retinoapatie, caracterizata de microangiopatie trece treptat spre:

b. retinopaptia proliferativa: apar retele de capilare de neoformatie mai ales la interfata dintre retina si corpul vitros, asemeni unei panze "retinitis proliferans". Aceste capilare se pot rupe usor, apar hemoragii "in panza", urmate de reparatia lor (proliferari fibroblastice) si formarea de aderente fibroase la acest nivel. In timp, aceste aderente se retracta, cu producerea de tractiuni ale vitrosului pe retina si dezlipiri parcelare de retina (foarte greu de tratat la un diabetic) urmate de cecitate.

Concomitent se asociaza leziuni ale nervului II (componenta a leziunilor . complexe) ajungandu-se la cecitatea finala.

VI. Neuropatia diabetica afecteaza mai ales nervii periferici somatici (predilectia pentru nervii membrelor superioare, neuropatie periferica sisternica) si vegetativi (neuropatie vegetativa: tulburari in motricitatea vezicii urinare "vezica autonoma", a mobilitatii gastrointestinale, si in dinamica sexuala).

Patogenia evidentiaza hiperhidratarea (caiea sorbitolului) celulelor Schwann cu degenerarea mielinei si leziunii axonale .La nivelul SNC, apar complicatii microangiopatice si de ateromatoza, crescand incidenta accidentelor vasculare cerebrale.

2. Glicogenoze

Sunt boli genetice in care defectul ereditar este enzimatic (sinteza sau catabolizarea glicogenului) ceea ce determina acumularea excesiva (tezaurizarea) de metaboliti glicogenici.

Pentru a evidentia acest polizaharid este necesar sa fixam prelevatele. in fixatori pe baza de etanol (sa nu se dizolve in apa): fixatorul Minea-Marinescu contine 9 parti alcool absolut si o parte formol 40%.

Colorantul de electie este ortocronic rosu cu Carmin Best sau prin reactia histochimica PAS indirect (preparate care au fost supuse extractiei glucidelor cu amilaza salivara).

Glicogenozele sunt reprezentate de peste 12 sindroame in functie de carentele enzimatice; acestea au fost grupate in trei categorii in functie de originea enzimei: glicogenoze hepatice; glicogenoze miopatice; glicogenoze diverse.

A. Glicogenoze hepatice: acumularea metabolitilor glicogenetici intracitoplasmatic hepatocitar se asociaza cu hipoglicemie, cu soc hipoglicemic si deces; exemplul tipic este maiadia Gierke (tipul I de glicogenoza - deficit de glucoza-6-fosfataza). Apare acumularea de glicogen (intracitoplasmatic, intranuclear) si de lipide neutre mai ales in ficat si rinichi.

Clinic se constata hepatomegalie, renomegalie, hipoglicemie severa (indiferent de aportul alimentar), tendinta hemoragipara (distrofia trombocitelor), status hipo-ponderal si supravietuire scurta (50% din bolnavi mor in primii 5-7 ani de viata).

Examenele de laborator evidentiaza: hipoglicemie, cresterea valorilor de acid lactic, de acid uric (pot prezenta tofi gretosi) side lipide serice.

Examenul microscopic evidentiaza incarcarea masiva a ficatului, rinichilor, muschilor striati si a SNC de catre glicogen, evidentiat la coloratia specifica Carmin Best (rosu).

B. Glicogenoza miopatica contine boala Mc Ardle (deficit de fosforilaza musculara sau tip IV de glicogenoza).

Clinic: crampe musculare care apar chiar la eforturi mici, datorita acumularii de glicogen subsarcolemai, periferic; la 50% din cazuri se asociaza mioglobinurie datorita focarelor, de miocitoliza; longevitatea bolnavilor este normala, prognosticul este bun (uneori apar simptome dupa 20 ani de evolutie a bolii).

O alta maiadie, exclusiv lozozomiala este boala Pompe (tipul II de glicogenoza); defcitul enzimatic este de alfa 1 - 4 glucozialaza acida sau acid maitaza care determina acumularea de glicogen in lizozomi; acestia apar balonizati, se pot rupe cu eliberarea metabolitilor in fibra musculara.

Clinic se remarca, acumularile miocardice (cardiomegalia glicogenica) cu insuficienta cardiaca severa (in formele infantile), acumulari in muschi striati (hipotonie flsaua) si hepatomegalie moderata.

In formele adulte nu este prezenta afectarea cardiaca ci doar afectarea muschilor striati (miopatie cronica).

3. Mucopolizaharidozele

Sunt boli autozomai recesive cu acumulari de mucopolizahatide (MPZ) prin defecte enzimatice lizozomiale datorita carentei in hidrolaze necesare catabolismului lor. Acumularile apar initial in lizozomi (se incarca cu MPZ) se sparg, agresand celulele care iau aspect de "celula balonizata". Fragmentele prelevate pentru diagnostic (maduva osoasa, ficat, cord, limfoganglioni, peretele vaselor, splina) sunt fixate in fixatori alcoolici (formolul fiind solutie apoasa, solubilizeaza complexele glucidele) si apoi se pot colora cu albastru toluidina (metacromatic apare culoarea albastru roscat) cu albastru Alcian (albastru) sau prin tehnica histochimica PAS se obtine culoarea roz. Histochimic se poate pune in evidenta tipul de mucopolizaharid care incarca celulele respective.

La microscopia electronica in lizozomi apare un material fin granular. Culturile din fibroblasti (diagnostic prenatal) din tegumentele bolnavilor cu acumulari de MPZ se bazeaza pe schimbarea de material proteic cu fibroblasti normaii: adaugarea unei culturi de fibroblasti normaii la cea patologica demonstreaza ca fibroblastii patologici nu mai acumuleaza MPZ pe seama transferului de echipament enzimatic (proteine de la cele normele). Enzimele care lipsesc din cultura se pot identifica si sunt cele care lipsesc de la balnavii respectivi; se considera ca se poate corecta lipsa enzimei respective prin administrarea ei.

Clinic:

Trasaturile fetei sunt grosiere, dismorfice, turtite, asemanator cu figurile de la burlanele gotice (garguilism). Bolnavii prezinta nanism moderat; torace evazat; oasele lungi devin groase si scurte, scade progresiv mobilitatea articulatiilior cu aparitia de ankiloze si deformari ale scheletului (coloana vertebrala ia aspect cifotic asociata cu scolioza consecutiva); abdomen proeminent, dilatat prin hepatospienomegalie; piele ingrosata; uneori este prezent retardul mintal; opacifierea corneei; prin urina se pot pierde mucopolizaharide.

In functie de leziunile din procesui degradarii polizaharidelor sunt descrise 7 forme de boli; dintre acestea, mai importante sunt urmatoarele:

Tipul 1 - Sindrom Hurler: apare ca maiadie autozomai recesiva: Mucopolizaharidele de tip dermatan-sulfat si heparan-suifat nu se metabolizeaza pe seama deficitului de alfa-L-iduronidaza. Debutul bolii apare dupa 6 luni de viata si decesul se produce in primii 6 -10 ani de viata.

Aspectul este cel prezentat la generalitati; decesul se produce in urma leziunilor cerebrale, motorii si/sau senzitive.

Tipul 2 - sindromul Hunter: leziunea este mai blanda, bolnavii depasesc 20 de ani; nu apare opacitatea corneei, dar este prezenta surditatea cu modificari degenerative retiniene; intelectul este aparent normai. Deficitul enzimatic este de L-iduro-sulfat-sulfataza, locusul enzimatic fiind pe cromozomul X; acumularea este tot de heparan-sulfat sidermatan suifat.

Tipul 3 - sindromul Sanfillipo: deficitul este de heparan-sulfat-sulfataza; clinic este prezenta oligofrenia polidistrofica.

Tipul 4 - sindromul Morquio: deficitul enzimatic determina acumulari de keratan-suifat ceea ce se traduce clinic in special prin nanism, osteocondrodistrofie si leziuni scheletice deformante.