HIDROXIPROPILMETILCELULOZA - MODULATOR AL CEDARII SUBSTANTEI ACTIVE

HIDROXIPROPILMETILCELULOZA - MODULATOR AL CEDARII SUBSTANTEI ACTIVE

La ora actuala formele farmaceutice cu cedare prelungita sunt folosite cu succes in terapia medicamentoasa. Formele facmaceutice cu cedare prelungita cele mai utilizate si mai usor de obtinut la scara industriala sunt cele de tip matrita.

Hidroxipropilmetilceluloza (HPMC) este unul dintre cei mai utilizati polimeri formatori de matrita hidrofila. Utilizarea sa larga se datoreaza tolerantei ridicate, lipsei de reactivitate dar si faptului ca este disponibila intr-o varietate mare de tipuri, in functie de gradul de substitutie cu grupari hidroxipropil si metoxi si a gradului de polimerizare.

In functie de gradul de substitutie cu aceste grupari hidroxipropilmetil celuloza poate prezenta diferite proprietati (vascozitate, grad de umflare, viteza de formare a gelului). Mecanismul de cedare a substantei medicamentoase din matrita de hidroxipropilmetil celuloza este controlat de eroziunea lenta a matritei si difuzia substantei medicamentoase. Viteza de cedare depinde, in principal de:

¾        rapiditatea formarii matritei;

¾        grosimea stratului de gel;

¾        vascozitatea HPMC-ului;

¾        solubilitatea substantei medicamentoase.

Principala problema care trebuie depasita la formularea formelor farmaceutice retard de tip matrita care contin o substanta medicamentoasa usor solubila este evitarea cedarii rapide in primele ore, cedare datorata difuziei rapide a substantei medicamentoase si suprafetei mari de contact dintre matrita si mediu.

Scopul acestui studiu experimental a fost realizarea unui screening pentru studierea influentei mai multor variabile de formulare (tipului de HPMC, raportului Kollidon SR/HPMC, a raportului excipienti de retardare/ substanta medicamentoasa si raportului excipienti de retardare/excipienti solubili-Ludipress) asupra cedarii clorhidratului de diltiazem (substanta usor solubila) din matrita hidrofila obtinuta prin comprimare directa.

In fig. 11. e prezentata structura generala a polimerilor eterilor celulozei, unde radicalii R- pot fi unul sau o combinatie de substituenti. Natura chimica si pozitionarea substituentilor influenteaza proprietatile fizico-chimice ale polimerilor.

Fig. 11. Structura generala a eterului de celuloza. HPMC contine substituenti metoxi (CH₃-O-) sau hidroxipropoxi (CH₃CHOHCH₂-O-)

Aceste proprietati impreuna cu repartizarea greutatii moleculare a eterilor celulozei, recomanda HPMC pentru folosire la formularea comprimatelor cu eliberare controlata a unei arii largi de medicamente cu diferite solubilitati si doze.

Datorita structurii neionice, hidrosolubile a polimerilor, este semnificativ redusa posibilitatea de interactiuni chimice sau de complexare cu alti componenti din formularea preparatului si matricile permit eliberarea substantei active independent de pH.

HPMC e stabila intr-un interval larg de pH si e rezistenta la degradare enzimatica

HPMC e fabricata de The Dow Chemical Company (MI, USA), cu denumirea comerciala de Methocel . Methocel utilizat in matricile hidrofile (E.R.) foloseste doua tipuri de substituenti chimici, notati cu 'E' sau 'K'. Polimerii Methocel sunt clasificati in functie de vascozitate (in cPs) in solutie apoasa 2% la 20C.

Vascozitatea HPMC variaza in formulari de la 50 la 100000 cPs la 20 C si includ Methocel E50 Premium LV, K100 Premium LV CR, K4M Premium CR, K15M Premium CR, K100M Premium CR, E4M Preium CR si E10M Premium CR. Specificarea substitutiilor si gradelor de vascozitate sunt detaliate in tabelul 1.

Mecanismul de eliberare al medicamentelor cu matrice hidrofila dupa administrare e complex, insa s-a devedit ca se bazeaza pe dizolvarea medicamentului (daca e solubil), difuziunea substantei active prin portiunea hidratata a matricei si eroziunea partii exterioare hidratate a polimerului de la suprafata matricei.

Tabel. 1. Sorturi comerciale de HPMC

In mod caracteristic, cand matricea tabletei este expusa unei solutii apoase sau fluidelor gastro-intestinale, suprafata tabletei se umecteaza, iar polimerul se hidrateaza pentru a forma o structura gelationasa in jurul matricei, adesea denumit 'strat-gel'. Miezul tabletei ramane uscat in aceasta etapa.

In cazul unei substante foarte solubile sau in doza mare, acest fenomen poate duce la o eliberare brusca din cauza prezentei medicamentului pe suprafata si la periferia tabletei. Stratul gelatinos isi marese volumul din ce in ce mai mult, cu cat apa penetreaza matricea catre centru, marind grosimea stratului gelatinos, care devinde ca o bariera pentru difuzia medicamentului. Atunci cand stratul exterior e saturat, lanturile polimerului devin complet relaxate si nu mai pot mentine integritatea stratului gelatinos, fenomen ce duce la desfacerea si eroziunea suprafetei matricei.

Apa continua sa penetreze comprimatul catre centrul sau, pana il erodeaza complet. In timp ce medicamentele solubile sunt eliberate prin aceasta combinatie de mecanisme de difuziune si eroziune, eroziunea e mecanismul predominant pentru medicamentele insolubile, indiferent de doza.

Este esential ca hidratatea polimerului si formarea suprafetei gelationoase sa fie rapide si consistente ca sa poata impiedica dezintegrarea imediata a comprimatului si eliberarea prematura a substantei active, atat in cazul substantelor solubile cat si insolubile, pentru a avea un comprimat cu eliberare prelungita.

Din acest motiv, polimerilor folositi la matrici hidrofile li se pot furniza mici spatii intre particule pentru a asigura hidratarea rapida si formarea consistenta a stratului gelationos la suprafata tabletei.

Cu toate ca producerea unei matrice HPMC poate parea simpla initial, formularea stiintifica trebuie sa tina cont de un numar de variabile care influenteaza profilul de eliberare a medicamentelor, fabricarea si procesarea acestor matrici.

Viteza de eliberare din matrice depinde de factori care includ tipul si gradul polimerului; solubilitatea si doza medicamentului; raportul substanta activa/polimer; tipul si gradul umplerii; raportul polimer/agent de umplere; dimensiunea particulelor de substanta activa si polimer; porozitatea si forma matricei.

Solubilitatea medicamentului e factorul care determina mecanismul de eliberare din matricile hidrofile HPMC, deci vascozitatea polimerului si excipientii se aleg in functie de solubilitate. Gradul de vascozitate ales, permite modelarea matricilor, bazandu-se pe difuziune, difuziune si eroziune, sau mecanisme de eroziune. In functie de solubilitatea medicamentului, poate fi necesara combinarea diferitor grade de vascozitate a HPMC, modificand vascozitatea medie si obtinand cinetica de eliberare dorita.