INDICATII, CONTRAINDICATII SI REACTII ADVERSE ALE ANTIBIOTICELOR SI CHIMIOTERAPICELOR

INDICATII, CONTRAINDICATII SI REACTII ADVERSE ALE ANTIBIOTICELOR SI CHIMIOTERAPICELOR

Observatie - nici un medicament nu este lipsit de efecte adverse este valabila si la CT si la antibiotice. De aceea in toate cazurile trebuie sa se faca un bilant intre beneficiul terapeutic si riscul efectelor adverse. Cea mai mare parte din acestea sunt alergice si toxice si se manifesta la nivelul tubului digestiv, ficatului, rinichilor, sistemului nervos si singelui.

Singerarile imputabile antibioticelor si CT pot avea 3 cauze:

• interferenta cu vitamina K (cloramfenicol, tetracicline, neomicina) mai ales la bolnavi subalimentati sau cu alimentatie parenterala.
• influenta asupra plachetelor (cloramfenicol, carboxipeniciline);
• interactiunea cu anticoagulante orale (metronidazol). In insuficienta renala daca nu se ajusteaza dozele, incidenta efectelor adverse este crescuta.

Se pot inregistra efecte oto- si nefrotoxine cu aminoglicozide si vancomicina; efecte nemotoxice cu benzilpenicilina (doze mari), polixina E, nitroferani, nefrotoxicitate cu sulfamide, tetracicline, estolat de eritromicina, oleandomicina, efecte toxice hematice cu cloramfenicol, sulfamide.

In unele infectii acute si cronice pentru alegerea antibioticelor sau CT este utila, uneori obligatorie efectuarea identificarii agentului patogen prin cultura si/sau testarea sensibilitatii. In unele infectii acute cu evolutie grava (meningite, septicemii, pneumonie) adesea nu se poate astepta rezultatul testarilor de laborator. In aceste cazuri antibioterapia se institue pe baza citorva indicatii:date furnizate de incercare de identificare a agentului patogen sau de colorarea gram efectuata de sputa, urina, exudat din plagi, tabloul clinic; cunoasterea privind sensibilizarea la antibiotice sau CT a agentilor patogeni curent intilniti in mediul unde a aparut infectia respectiva; date de literatura privind frecventa localizarii infectiilor acute produse de diferiti agenti (de prima alegere). In cazurile care nu beneficiaza de astfel de medicamente sau care nu le suporta, se recurge la medicamente de inlocuire(alternative).

In prescrierea unui tratament antimicrobian se va face alegerea intre substante bactericide si cele bacteriostatice.

Bactericidele se indica in:

Infectii cu evolutie subacuta, cind mecanismele de aparare fiziologice nu au timpul necesar intrarii in actiune; si patologica a bolnavului tratat. In cazul administrarii intravenoase a antibioticelor in infectii obisnuite sau in perfuzii, se va acorda atentie deosebita incompatibilitatilor care pot aparea la asocierea in aceeasi seringa sau in flaconul de perfuzie, cu alte medicamente.

In stabilirea duratei tratamentului cu substante antimicrobiene trebuie avut in vedere ca tratamentele prea scurte pot fi urmate de reluarea infectiei, iar cele prea lungi pot determina reactii adverse, suprainfectii, dezvoltarea rezistentei agentului patogen. Iprincipiu, tratamentul trebuie sa dureze pina la disparitia semnelor infectiei pentru citeva zile.

In perioda de lactatie se vor evita tetraciclinele, streptomicina, ciclosenina, trimetroprim, pirimetomia, metroniclozol.

La nou nascuti si prematuri se recomanda in mod curent: bezilpenicilina, fenoximetilpenicilina, oxacilina, ampicilina, carbenicilina, cefalosporine, eritromicina, lincomicina, clindonicima. Cu precautii si numai in indicatii deosebite, se mai recomanda bezilpenicilina, gentamicina, kanamicina, nistatima, polimikinele, streptomicina. La nou-nascuti si prematurisunt contraindicate: izoniazida, ac.nalidixic, novobiocina, PAS, sulfamide.

In unele infectii grave se pot recurge la asocieri se pot recurge la asocieri de AB si CT pentru a realiza largirea spectrului de activitate(infectii mixte) intirzierea instalarii rezistentei, potentarea efectelor antimicrobiene. Pentru asigurarea eficientei asocierilor, dozele vor fi aceleasi ca si in cazul monoterapiei, se aleg substante cu acelasi paticularitati farmacocinetice, se lupta substante care prezinta rezisteta incrucisata.

Substantele din grupele 1, 2, 4 asociate intre ele nu dezvolta antagonism. Asocierea AB din grupul 1 cu grupurile 1, 2, 4 produce rar antagonism. De obicei predomina sustanta bactericida asocierea AB, din grupul 2 cu grupul 3, determina dominanta actinii bactericide este posibil in antagonism. Asocierea grupului 3 cu 4 determina rar antagonism.

Pentru practica farmaceutica pot fi utile unele asocieri de antibiotice recomandate de Long.

In antibioterapia locala se folosesc substante care se prescriu rar sau nu se administreaza de loc pe cale orala sau parentala, au capacitate alergizanta redusa, sunt bine suportate de tesuturi, actioneaza bactericid, dezvolta rar rezistenta, au spectru de actiune cit mai larg, nu se absorb in circulatia generala, sunt stabilite pe plagi. Se prescrie curent bacitracina, asociata de obicei cu neomicina si polimixina, tiotricina, pritinomicina.

Antibioterapia locala se recomanda in:

• infectii cutanate superficiale, dermatoze infectiose, piodermite, rani infectate, arsuri.
• ca aerosoli in infectiile bacteriene ale cailor respiratotii superiore, bronsite.
• inhalatii locale, spalatura prin derm in asteomielita, spalatura continua a vezicii prin catete.

Utilizarea profilactica AB si CT este mult mai putin recomandabila pe criterii stiitifice in comparatie cu cea curativa.

In prescrierea AB si CT ca profilactice trebuie respectate anumite pricipii ca:

• profilaxia trebuie sa vizeze un singur agent patogen resposabil de producerea unei infectii bine definite.
• se folosesc antimicrobiene cu spectru cit mai limitat, activ conta agentului patogen incriminat. Se evita AB cu spectru larg si se prescriu asocieri in cauri foarte grave.
• profilaxia cu AB vizeaza de obicei agenti patogeni la care rezistenta se instaleaza lent sau deloc.
• administrarea profilactica a AB de regula se face pentru scurt timp, dar poate fi de mai lunga durata numai la bolnavi cu reumatism poliarticular acut, in cazul tuberculozei si al maladiei
• profilaxia se efectueaza individualizat.
• la bolnavi cu viroze respiratorie , administrarea profilactica a AB si CT se va face numai in situatii bine definite (sugari , varstnici ,cardiaci, pulmonari cronici, cirotici, diabetici).
• profilaxia cu AB nu se practica in cursulanticoterapiei de scurta durata sau cu doze mici, echivalente secretiei fiziologice.
• in chirurgie , profilaxia cu AB nu se foloseste in interventiile aseptice. Este indicata numai in cazurile grave , cand nu se poate face un drenaj bun , in interventii septice.
• profilaxia cu AB si CT nu exclude si nu mlocuieste masurile de asepsie si antisepsie nu previne infectiile intraspitalicesti. Pentru activitatea practica pe langa respectarea principiilor de mai sus sunt utile in cutiile din tabelele 11 si 12 , reproduse dupa Angelescu ( 1976 referitoare la infectiile specifice si nespecifice).

AB sunt recomandate frecvent, in scop profilactic in diferite vamuri chirurgiale pentru prevenirea infectiei plagii operatorii si a bacteriemiei. Exista unele indicatii chiar in chirurgia ' curata' de ex. in chirurgia cardiovasculara si in ortopedie. Alte indicatii cuprind interventiile pe tesuturi ' contaminate' de ex.: pe intestin, aparatul biliar, histerectomia vaginala. Al treilea grup de indicatii il constituie interventiile in conditiile deosebite, de ex:. rupturi de viscere, plagi traumatic e. Timpul optim de incepere a administrarii profilactice a AB este cu 1 / 2 1 ora inainte de operatic, pentru a se realiza concentratn active tisulare in timpul interventiei. In cele mai multe cazuri se considera suficienta, administrarea profilactica pentru durata de 24 ore ( 2-3 prize). In chirurgia cardiovasculara AB pot cotribui la diminuarea riscului endocarditei cu stafilococus aureua, staphilococusepidermidis in cazul implantarii de valve. Se foloseste oxacilina 1 g la 4 ore sau cefalosporina 14 i.m ambele la 24 ore. Pentra profilaxia endocarditei cu bacili gram negativi se foloseste gentamicina 1,5 mg /hg i .m , la 8 ore. In chirurgia vasculara se foloseste o cefalisporina.

Greselile in antibioterapie pot fi privite din trei puncte de vedere bacteriologic ,,clinic' farmacologic:

din punct de vedere bacteriologic pot exista greseli in recoltarea materialelorpentruanalize, efectuarea de examene incomplete, aparitia rezistentei agentilor patogeni , aparitia de forme persistente, modificarea infectiei, suprainfectiei, infectie virotica;

• din punct de vedere clinic se pot semnala greseli de diagnostic existenta de focare infectioase inchise (ex. abces) prezenta unei insuficiente circulatorii ( ex . colaps ), scaderea capacitatii de aparare, aparitia de efecte secundare, toxemie , reactii hipergice obstacole pe cai excretoare prezenta de corpi straini (calculi), sechestredeverse, alte
  particularitati ( prematur, nou - nascut, varstnic, sarcina, tulburari metabolice cronice, tulburari sanguine, hepatice). Plagile trebuie tratate riguros. Colectiile purulente trebuie evacuate chirurgical AB si CT nu pot produce sterilizarea sechestrelor osoase si a calculilor biliari infectati. Obstacolele pe caile de evacuare fiziologice trebuie indepartate chirurgical.
• din punct de vedere farmacologic pot interveni indicatii gresite in alegerea AB nepotrivite , dozarea insuficienta sau exagerata, tratament tardiv durata scurta de administrare, ignorarea particularitatilor farmacocimetice ale AB ales, asocieri cu efecte antagoniste, aparitia de efecte adverse, depasirea termenului de valabilitate pentru AB recomandate forme farmaceutice, preparate gresit.

Greselile mentionate pot fi evitate eel putin partial daca se tine seama de cele 7 sapte pacate capitale in grafica antibioterapici: lipsa diagnosticului clinic nefolosirea sau interceptarea gresita a datelor de laborator nejustificate, alegerea gresita a antibioticului nu a asocierilor, greseli in conducerea tratamentului, utilizarea abuziva a AB in scop profilactic, greseli in tehnica de administrare.

In principiu, AB si CT se administreaza cu prudenta la bolnavii cu insuficienta hepatica sau renali, la gravide, nou nascuti si prematuri.

La bolnavii cu insuficienta renala se va tine seama de cele trei grupe de AB si CT preconizate de Long (1973):

• AB care pot fi administrate in doze obisnuite sau putin reduse ca: penicilina, cefalotina, doxicilina, minocilina, eritromicina, lincomicina, cloramfenicol.
• AB pentru care se reduc dozele sau se maresc intervalele dintre prize ca: streptomicina, kanamicina, gentamicina, cefaloridina,vancomicina, tetraciclina, polimixina E, unele sulfamide.
• AB care se elimina exclusiv prin urina s.i nu se administreaza in insuficienta renala: nitroferanil, ac.nalidixic, polimixina B, sulfamide cu actiune acuta.

In insuficienta renala se prefera penicilina , cefaloxina, eritromicina, oxacilina, doxicilina, minociclina. Unele AB sunt bine tolerate de cei cu ficatul normal dar pot produce efecte toxice la doze mari si la persoane cu suficiente hepatice preexistente. Printre acestea sunt tetraciclina i.u, griseofulvina, sulfamide, etionamida, pirozinamida, PAS. La bolnavii cu icter nu se vor administra cloranfenicol, novobiocina, ac .nalidixic, sulfamide.

In insuficienta hepatica nu se administreaza: eritromicina, rifanpicina, triacetiloleandomicina, lincomicina. In general este contraindicata asocierea AB si CT care produc aceleasi tipuri de efecte aduse pentru a evita potentarea lor.

Exemple clasice furnizeaza asocierea aminoglucozelor intre ele si asocierea diferitelor substante nefratoxice (aminoglicozide, peniciline in doze mari,cefalosporine). Aceste asocieri sunt mai periculoase indeosebi la varstnici, in insuficiente renala latenta, nefroscleroza, in insuficienta cardiaca congestiva, la cei cu leziuni renale in septicemii bacteriene sau micotice. La aparitia lor se opreste medicatia initiala si se inlocuiete cu alte substante active.

Efectele adverse legate de utilizarea agentilor antimicrobieni pot fi impartite in patru categorii: reactii alergice, toxice, idiosincrazice si tulburari de ordin biologic, dupa cum urmeaza:

1. Reactiile alergice comune pentru majoritatea AB (mai frecvente pentru peniciline) sunt favorizate de contactul repetat, prelungit, cu concentratii mari, pe suprafete intinse, ca si de terenul alergic. Sunt de obicei fncrucisate in cadrul aceluiasi grup de substante.

Manifestarile clinice imbraca forme diferite, de la simple eruptii cutanate pana la soc anafilactic.

2. Reactiile toxice intereseaza de regula numai un organ sau tesut: aminoglicozidele sunt oto- si nefrotoxice, Tetraciclina s.i Eritromicina sunt hepatotoxice, Cloramfenicolul este toxic pentru maduva hematopoietica etc.

3. Unele efecte adverse se datoresc unor enzimopatii genetice: astfel, sulfamidele pot produce hemoliza acuta la pacientii cu deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenaza (G6PDH) iar dozele uzuale de Izoniazida determina polinevrita la acetilatorii lenti.

4. Reactiile adverse de ordin biologic depind de actiunea antimicrobiana si rezulta fie printr-o distrugere masiva de germeni, fie prin modificarea sensibilitatii germenilor la AB, fie prin perturbarea echilibrului biologic al germenilor din organism.

Reactiile de exacerbare apar de obicei in cursul tratamentului sifilisului cu Penicilina sau al febrei tifoide cu Cloramfenicol si se datoresc distrugerii masive de germeni cu eliberarea de endotoxine microbiene care pot produce agravari ale simptomatologiei bolii.

Modificarea sensibilitatii germenilor la AB, adica aparitia rezistentei microbiene, reprezinta principalul dezavantaj al antibioterapiei.

Fenomenele de dismicrobism apar in urma selectarii, sub influenta antibioticului, a membrilor rezistenti ai florei microbiene, care pot fi sau pot deveni patogeni, producand suprainfectii, uneori foarte grave (septicemii cu Candida, stafilococii grave etc.). Aceste fenomene de dismicrobism sunt mai frecvente dupa antibioticele cu spectrul larg ca Tetraciclina, Cloramfenicolul si dupa tratamente prelungite, la copiii mici si la batrani.

Pentru a face un tratament corect si cat mai eficient trebuie sa se tina seama de caracteristicile farmacocinetice ale agentilor antimicrobieni.

Un agent antimicrobian, pentru a fi eficient, trebuie sa realizeze concentratii active la locul de actiune care sa se mentina un timp suficient ca sa intoxice microorganismele.

Obtinerea unei concentratii adecvate in tesuturi depinde de mai multi factori: absorbtia din tubul digestiv sau de la locul injectarii, marimea moleculei, gradul de liposolubilitate, legarea de albuminele plasmatice, nivelul seric, timpul de injumatatire, prezenta sau absenta inflamatiei. Interferentele cu alte medicamente in procesele de legare proteica sau de epurare pot influenta atat intensitatea efecrului terapeutic cat si unele efecte adverse.

Insuficienta renala si insuficienta hepatica ridica probleme deosebite in utilizarea unor AB si CT. Cele care se elimina renal vor avea tendinta sa se acumuleze la bolnavii cu insuficienta renala, producand efecte toxice, ceea ce impune evitarea lor sau utilizarea lor cu prudenta, in doze reduse si la intervale mai man de timp, in functie de gradul insuficientei renale.

Prudenta este cu atat mai necesara cu cat unele din aceste AB (Streptomicina, Kanamicina, Gentamicina), au un potential nefrotoxic propriu.

In cazul insuficientei hepatice la copiii mici, nou-nascuti si mai ales la prematuri la care exista o imaturitate functionala hepatica, trebuie evitate Cloramfenicolul care se metabolizeaza hepatic si Eritromicina sau Rifampicina care se elimina in proportie mare prin bila.

In timpul sarcinii nu se administreaza AB din grupa aminoglicozidelor, Cloramfenicol, Tetraciclina, polimixine, datorita posibilitatii producerii unor accidente la fat.

Aplicarea topica a AB trebuie limitata cat mai mult, datorita riscului mare de sensibilitate sau de dezvoltare a unor tulpini rezistente. Se folosesc de obicei substante care nu se administreaza pe cale generala datorita toxicitatii prea mari, cum sunt Neomicina, Bacitracina, Polimixina B.

Profilaxia prin AB are indicatii restranse si riscuri multe (sensibilizare, rezistenta, suprainfectii). Administrarea AB este necesara pentru profilaxia reumatismului articular acut, a endocarditei bacteriene, ca si inaintea interventiilor ginecologice sau colorectale.

Asocierile de AB sunt indicate in infectiile grave cu germeni neidentificati si in tratamentul TBC pentru a preveni instalarea rezistentei.

Pentru ca asocierile de AB sa fie eficiente, trebuie realizate mai multe conditii:

• utilizarea unor doze egale cu cele din monoterapie;
• alegerea unor AB cu particularitati farmacocinetice asemanatoare, care sa realizeze concentratii active la nivelul organului afectat;
• rezistenta sa nu fie incrucisata intre cele doua substante; sa nu aiba efecte adverse asemanatoare care sa se sumeze;
• mecanismul de actiune sa nu conditioneze aparitia unor efecte antagonice (de ex. asocierea Penicilinei, activa numai in faza de multiplicare a germenilor, cu Tetraciclina, care este un AB bacteriostatic, va duce la anularea efectului Penicilinei).

Principalele greseli si cauze de insucces in antibioterapie se rezuma in felul urmator: utilizarea in tratamentul unor infectii virale necomplicate; alegerea unui AB ineficient sau administrarea unor doze prea mici sau prea mari; utilizarea unor AB la care s-a instalat rezistenta microbiana; utilizarea AB in prezenta unor efecte adverse serioase toxice sau alergice; utilizarea unor asocieri gresite si administrarea AB in situatii in care interventiile chirurgicale ar reprezenta indicatia corecta (ex. drenajul infectiilor localizate).

Clasificarea principalelor AB antimicrobiene se face in functie de structura lor chimica.

Se disting urmatoarele grupuri:

• beta-lactamine (peniciline s.i cefalosporine);
• macrolide (Eritromicina);
• aminoglicozide (Streptomicina, Kanamicina, Gentamicina, Neomicina s.a.);
• polipeptide (polimixine);
• tetracicline;
• fenicoli (Cloramfenicolul).