Inhibitorii specifici de COX-2

Inhibitorii specifici de COX-2

Antiinflamatoarele non-steroidiene (AINS) reprezinta una dintre clasele de medicamente cele mai utilizate in intreaga lume, pentru efectele lor antialgice, antipiretice si antiinflamatoare.

Problema majora pe care o presupune utilizarea cronica a acestora este reprezentata de complicatiile digestive, de la simpla durere abdominala la complicatiile redutabile ale ulcerului gastroduodenal, hemoragia digestiva, perforatia si stenozele. Utilizarea cronica a AINS creste de pana la 10 ori rata de aparitie a complicat iilor, spitalizarilor si deceselor datorate bolii ulceroase. In SUA peste 100.000 de pacienti sunt spitalizati pentru complicatii digestive datorate utilizarii AINS, iar rata anuala a deceselor prin complicatii majore gastrointestinale este de peste 15.000. Peste o treime din pacientii care utilizeaza AINS au peste 60 de ani si se estimeaza ca aproximativ 15% dintre persoanele varstnice folosesc un AINS in administrare cronica, riscul complicat iilor gastrointestinale la acestia fiind considerabil.
Ca urmare, eforturi sustinute au fost facute pentru reducerea efectelor adverse digestive la pacientii utilizatori de AINS: optimizarea indicatiilor, reducerea dozelor utilizate, coadministrarea de medicamente cu rol protector digestiv (inhibitori H2, inhibitori de pompa protonica sau misoprostol) si, nu in ultimul rand, descoperirea unor noi substante care sa aiba influenta asupra tubului digestiv comparabila cu placebo.

Descoperirea mecanismelor de actiune ale AINS, si anume reducerea sintezei de prostaglandine pe calea ciclooxigenazei (COX), si descoperirea izoformelor COX (COX-1 si COX-2) au dus la descoperirea unor clase noi de substante.
COX-1 este constitutiva, cu distributie larga tisulara, implicata in mecanismele de protectie ale mucoasei gastrice si controlul functiei plachetare. Inhibitia sa de catre AINS este responsabila de efectele antiplachetare si de efectele adverse de la nivel gastrointestinal. Sinteza COX-2 este inductibila prin inflamatie, stres oxidativ, ischemie. Stimulii care determina sinteza COX-2 sunt mediatorii inflamat ei, stimuli mitogeni, citokine, factori de crestere, iar principalele celule implicate in sinteza sunt macrofagele, leucocitele polimorfonucleare, condrocitele si celulele sinoviale. Rolul principal este in geneza si perpetuarea inflamatiei care genereaza durere, edem congestie locala.
Pentru a reduce efectele adverse digestive, odata cu pastrarea efectelor antinflamatorii terapeutice, au fost sintetizate initial molecule care sa inhibe preferential COX2 si, ulterior, molecule care sa inhibe selectiv COX-2 (coxibii). AINS clasice inhiba ambele izoforme, intr-un raport variabil, dar in favoarea COX-2. Totodata, in functie de raportul de inhibitie COX-1/COX-2, se contureaza mai multe categorii de AINS:

AINS care inhiba preferential COX1; in aceasta clasa se afla majoritatea AINS clasice (aspirina, indometacinul, naproxenul, ibuprofenul, piroxicamul);

AINS care inhiba echipotent COX-1 si COX-2, aici incadrandu-se un singur medicament (diclofenacul);

Inhibitori preferentiali ai COX-2 (meloxicamul, nimesulidul, nabumetona, etodolacul)

Inhibitorii specifici ai COX-2, denumit i coxibi, intre cei folositi deja in practica fiind rofecoxibul si celecoxibul.
Aceste medicamente sunt inregistrate si aprobate pentru utilizarea clinica in Romania in tratamentul bolii artrozice si poliartritei reumatoide. Rofecoxibul este singurul coxib care are indicatie si in tratamentul durerii de intensitate moderata-severa precum si al dismenoreei primare.
Dozele zilnice recomandate pentru celecoxib variaza intre 200-400 mg o data sau de doua ori pe zi in boala artrozica si de doua ori pe zi in poliartrita reumatoida. Dozele zilnice recomandate pentru rofecoxib sunt 12,5- 25 mg in boala artrozica, 25 mg in poliartrita reumatoida si 25-50 mg in durerea acuta. Rofecoxibul este indicat o singura data pe zi datorita timpului sau de injumatatire mai lung decat al celuilalt coxib si se administreaza cu sau fara alimente.
Molecule de coxibi5.
Celecoxib/Etoricoxib/Rofecoxib/Valdecoxib
Efecte antialgice
Coxibii sunt la fel de eficienti in terapia antialgica a bolii artrozice si poliartritei reumatoide ca si AINS conventionale in doze mari (2400 mg ibuprofen, 150 mg diclofenac), doze care nu sunt folosite in mod curent de catre medici datorita potentialului lor toxic gastrointestinal. Eficienta antialgica a coxibilor este semnificativ superioara tuturor AINS clasice, acest lucru fiind dovedit prin studii comparative la pacienti care au suferit interventii chirurgicale stomatologice si ortopedice. Eficienta si viteza de actiune ale rofecoxibului (sub 30 de minute) au facut ca acest medicament sa fie atat de mult utilizat in practica medicala curenta. Aceste dovezi au determinat schimbarea ghidului APS (American Pain Society) in 15 martie 2002, acesta recomandand acum coxibii de prima intentie in tratamentul durerii din boala artrozica si poliartrita reumatoida, inaintea AINS clasice, opioidelor si interventiei chirurgicale. Acelasi ghid afirma clar ca AINS clasice nu trebuie administrate decat in combinat ie cu inhibitori eficienti de pompa de protoni si numai daca pacientul nu a raspuns la coxibi.

Complicatiile gastrointestinale majore

Eficacitatea si profilul de siguranta gastrointestinala ale rofecoxibului (50 mg pe zi) comparativ cu naproxenul (500 mg de doua ori pe zi) au fost evaluate in studiul VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research) care a urmarit, pe o perioada medie de 9 luni, peste 8000 de pacienti cu poliartrita reumatoida. Efecte adverse gastrointestinale confirmate au aparut cu o frecventa anuala cu 54% mai mica (p<0,001) in grupul tratat cu rofecoxib (2,1%), fata de grupul tratat cu naproxen ( 4,5%). Complicatii digestive majore (hemoragii, perforatii, stenoze) au aparut cu o frecventa anuala cu 57% mai mica in grupul tratat cu rofecoxib fata de grupul tratat cu naproxen. VIGOR a fost primul studiu care a demonstrat reducerea riscului de HDS majore cu 63% si hemoragii gastrointestinale inferioare cu 54%. Analiza subgrupurilor de pacienti a aratat ca rofecoxib a redus riscul de aparitie a evenimentelor gastrointestinale indiferent de istoricul de afectare gastrointestinala sau de coadministrarea de glucocorticoizi. Aceste rezultate pozitive au determinat FDA (Food and Drug Administration) sa recomande in 11 aprilie 2002 introducerea in prospectul medicamentului VIOXX (rofecoxib) a beneficiilor pe care studiul VIGOR le-a demonstrat.

Alte utilizari clinice ale coxibilor

Odata cu sinteza noilor molecule de coxibi, s-a demonstrat implicarea COX-2 in diferite alte procese patologice (boala Alzheimer, migrena). Pentru ca inhibitorii specifici de COX- 2 sa devina mijloace terapeutice indicate in aceste situatii sunt necesare studii suplimentare. COX-2 este indusa si de expunerea la mitogeni si factori de crestere, nivele crescute fiind evidentiate la nivelul tumorilor sau leziunilor preneoplazice (polipoza adenomatoasa familiala) cu diferite localizari (cancerul de colon, prostata, mamar, bronhopulmonar, col uterin, neoplaziile din sfera ORL si oftalmologica etc). Cele mai multe studii se refera la cancerul de colon si la polipoza adenomatoasa familiala. La pacientii cu polipoza adenomatoasa familiala celecoxibul a redus cu 28% extinderea leziunilor , pe o perioada de tratament de 6 luni. In SUA celecoxibul este indicat in tratamentul polipozei adenomatoase familiale.
Efectele cardiovasculare
Teoretic, inhibitia COX-2 la nivel endotelial, ar putea determina efecte proagregante, prin reducerea sintezei de prostacicline. Studii suplimentare sunt necesare pentru concluzii corecte in ceea ce priveste eventualul risc cardiovascular asociat coxibilor. Avantajul cel mai mare pe care il aduc coxibii la pacientii cu afectiuni cardiovasculare este ca aspirina (sub 100 mg) se poate administra concomitent cu acestia pentru efectul sau antiagregant plachetar, pe cand AINS clasice anuleaza efectul benefic al dozelor mici de aspirina prin mecanism competitiv la nivelul COX1. Tinand cont de faptul ca atat patologia cardiovasculara cat si cea reumatismala se adreseaza cu precadere aceleiasi categorii de varsta se limpezeste acum intrebarea fireasca a medicului: 'Cum sa procedez in cazul unui bolnav cardiovascular si reumatic in acelasi timp? Il privez de aspirina sau de efectul antiinflamator al AINS-ului clasic?'. Raspunsul ar fi: 'Aspirina si coxib'
Concluzii
Prin eficacitatea si profilul de siguranta foarte bune, inhibitorii selectivi ai COX-2 (coxibii) reprezinta o modalitate terapeutica care tinde sa devina medicatie de prima intentie la pacientii cu boala artrozica sau poliartrita reumatoida.