MECANISME DE PRODUCERE A BOLII METABOLICE

MECANISME DE PRODUCERE A BOLII METABOLICE

I.1.   Mecanisme biochimice

S-a afirmat, in mai multe randuri, ca metabolismul (care provine de la cuvantul grecesc metabolh = schimbare) reprezinta schimb de materie si energie intre sistemul organism si mediul exterior lui. Dar astazi se admite ca metabolism inseamna nu numai schimb de materie (substanta) si energie, ci si schimb de informatii. Metabolismul reprezinta, prin insasi natura definirii (schimb), un proces in miscare, un proces conexat cu anumite sisteme, diferit structurate, un proces indisolubil legat de esenta vietii sau a fenomenului viu.

Modalitatile de schimb energetico-substantialo-informational, organizate sub forma de biometabolism, pot fi studiate din mai multe puncte de vedere. Cel mai analitic este acela care studiaza caile biochimice pe care le parcurge substanta, adica pe care le parcurg moleculele in organism.

Aceste cai sunt cele care precizeaza: - prin ce mijloace se produc eliberarea, captarea, utilizarea si stocarea de energie in organism; - prin ce mijloace are loc inmagazinarea de informatii; - prin ce mijloace au loc noi structurari, pentru a lupta impotriva entropiei interne. Toate aceste cai metabolice sunt integrate in functionalitatea generala a organismului, ca intreg. Triada metabolica in a privi biologicul cere ca, la cele doua aspecte 'clasice' , energetic si substantial, sa fie adaugat si cel informational. Acest ultim aspect este reprezentat in cadrul proceselor metabolice de biocatalizatorii enzimatici. Acestia modeleaza substantele si canalizeaza folosirea energiei in organism (in sistemele vii). Iar acesti biocatalizatori, ce reprezinta, in fond, informatia genica, reprezinta si baza necesara proceselor de autoreglare si integrare in sistemele organismelor.  

Considerand metabolismul celular ca totalitatea reactiilor chimice catalizate enzimatic, tulburarile de metabolism pot fi prezentate ca plecand de la enzimopatii, si anume de la enzimopatiile cailor biochimice.

De aceea, se poate considera boala metabolica acea afectare a organismului in a carei patogenie este implicata o cale biochimica sau 'metabolica' . Bolile metabolice sunt urmarea activitatii deficitare a unor enzime strict individualizate, proces observabil experimental si clinic. Se poate afirma ca tulburarile de metabolism sunt moleculare. Dar cum este de mult cunoscut ca amploarea unor cai metabolice este 'guvernata' de anumite sisteme integrative de control, in cadrul organismului (si, prin extrapolare, al celulei), este creat cadrul teoretic ca tulburarile de metabolism sa apartina biostructurii. Sistemul endocrin a fost cel mai frecvent implicat in reglarea amplorii fazei anabolice sau catabolice a functiei generale metabolice.

Recent, ca urmare a punerii in evidenta ca si liganzii imuni (imunoglobuline) au efect asupra receptorilor hormonali si celulari, sistemul imun a fost si el implicat in controlul functiei metabolice. Si sistemul nervos face parte din aceasta categorie integrativa de control. Problemele de tulburare a integrarii reglarilor metabolice sunt discutate in cadrul proceselor fiziopatologice care altereaza acele sisteme de control (endocrin, nervos, imun). Astfel ca fiziopatologia metabolismului trebuie sa fie privita numai sub forma alterarii intrinseci a caii metabolice sau biochimice respective, alterare care nu tine direct de aceea a mijloacelor de control.

Un exemplu clasic este diabetul zaharat. Aceasta afectiune este urmarea scaderii activitatii insulinei, un hormon pancreatic ce regleaza, impreuna cu glucagonul, raportul anabolism/catabolism la nivelul celulei (in special hepatice). Alterarea acestui raport se manifesta cu hiperglicemie, hiperlipidemie, raport azotat negativ etc. Manifestarile nu tin de tulburarea caii metabolice a glucozei in celule, ci numai de tulburarea de control. Aceasta afectiune, diabetul, nu este astfel o boala metabolica, ci o boala a reglarii celulare, adica o boala endocrina. Ea nu trebuie studiata la fiziopatologia si clinica bolilor metabolice, ci la fiziopatologia si clinica endocrina.

Elementul esential in a studia tulburarile de metabolism il reprezinta, deci, alterarea functionalitatii calitative a relatiilor sau reactiilor dintre diferitele molecule ale cailor biochimice izolate intracelular. Aceste cai sunt alterate prin tulburarea enzimatica dependenta de informatia biologica genica, prin alterarea catalizatorului reactiilor cuplate din organism. Patogenia bolii metabolice este astfel legata de: - alterarea structurii DNA, prin mutatii punctiforme, deletii, insertii; - anomalii in structura (frecvent) si functia unei proteine, care nu poate sa nu fie si enzima; - alterarea unei categorii celulare; de exemplu, complex Golgi, liposomi sau mitocondrie.

Evolutia bolii metabolice este dependenta de organul sau sistemul cel mai afectat prin modificarea functionalitatii ficatului, rinichiului sau tesutului muscular, nervos etc. Alterarea functiei unei enzime (apoenzime) poate fi urmarea lipsei coenzimei (deficit de aport, de exemplu, in vitaminopatii) sau a deficitului de functie. Patogenia aceasta este frecvent legata de coenzimele ce sunt descrise ca vitamine (avitaminoze), dar, in multe cazuri, pare a fi un defect intrinsec celular (cand nu exista defect vitaminic). Administrarea de coenzime (vitamine) a dus la izolarea unor astfel de forme, ca de exemplu in homocistinurie, acidurie metilmalonica sau hiperfenilalaninemie. Consecinta lipsei functiei unei enzime dintr-un lant complex poate duce la diferite urmari metabolico-clinice:

1. Lipsa formarii substantei finale ( end product ). Un exemplu este boala von Gierke, in care nu se mai face trecerea de la glucozo-6-fosfat la glucoza. Manifestarile clinice sunt legate de hipoglicemie. Un alt exemplu este cel ce apare prin tulburarea trecerii de la tirozina la hormoni tiroidieni, cu efect de hipotiroidism 'cu gusa' sau a trecerii tirozinei spre melanina, observabila in albinism. In caz ca end product-ul este un compus cu rol in feed back, atunci apar dereglari ale acestor relatii. De exemplu, deficitul de acid orotic, care conduce la deficit intracelular de citozin-tri-fosfat (CTP), conduce la cresterea aberanta de ATP. Un alt exemplu este cel din porfirii: scaderea nivelului de hem accentueaza activitatea enzimei ALA-sintetaza, cu cresterea si mai marcata a productiei de porfirine. Patogenia acestor forme de enzimopatii este in esenta lipsa unei structuri. De multe ori, aceasta structura este o proteina cu rol important: colagen, imunoglobulina, proteina de transport lipidic sau de coagulare.

2. Acumularea unui precursor imediat blocajului enzimatic . Patogenia acestor forme de afectare este frecventa in bolile de stocaj (storage): acumulari de glicogen (mai ales in ficat) in glicogenoze, acumulari de lipide complexe (mai ales la nivelul sistemului nervos), ca in boala Gaucher.

Acumularea se poate evidentia in sange sau alte umori, precum in multe forme de dislipidemie, hiperbilirubinemie sau hiperuricemie. Aici pot fi incluse si tulburarile generate de blocarea unor sisteme de transport transmembranar. La nivel intestinal se observa blocarea absorbtiei de glucoza, galactoza, manoza, cu diferite forme de sindroame dispeptice. La nivel renal, lipsa reabsorbtiei de glucoza este prezenta in diabetul zaharat renal. Unii dintre precursorii care se acumuleaza sunt toxici; prin aceasta se explica simptomatologia bolii; exemplu, toxicitatea fenilchetonelor din fenilalaninemii.

3. Acumularea unor precursori la distanta de blocajul enzimatic . Un exemplu este tot boala von Gierke, unde creste cantitatea de glicogen fara a se mari precursorul imediat, glucozo-1-fosfatul. Un alt exemplu este cistationuria, unde se observa acumularea de metionina hepatica si nu homocisteina (compusul precursor).

4. Generarea de cai metabolice secundare, minore sau alternative . Acest fenomen este evidentiat in fenilketonurie, unde blocarea fenilalaninhidroxilazei conduce la cresterea Phe, dar si a unor produsi secundari de fenil-ketone. In galactozemie, pe calea secundara, se formeaza galactiol.

5. Blocarea unei enzime, a unui lant minor sau a unei cai accesorii . Acest fenomen conduce la cresterea produsilor liniei principale. Acest mecanism explica cresterea functiei unor enzime, ca de exemplu fosfofructokinaza, observabila in mongolism, hexokinaza, ca in trisomia 10p, fosforibozil-sintetaza, precum in guta primara. In alte cazuri, poate aparea un surplus pe o alta cale secundara . Important este si sediul intracelular al afectarii enzimatice: - afectarea unor sisteme enzmatice membranare poate conduce la o proasta absorbtie a glucidelor, ca in diabetul renal, a aminoacizilor, ca in deficitul de triptofan sau lipidelor, ca in diferite forme de steatoree; - afectarea sistemelor receptoriale are aceleasi urmari (exemplu: afectarea receptorului pentru LDL, ca in dislipidemii; - afectarea enzimelor lizozomale este frecvent cauza de boli metabolice: acumulare de ceramide sau mucopolizaharide; in acest sens, se vorbeste chiar despre 'boli de stocaj lizozomal' ; - afectarea enzimelor cailor exergonice conduce frecvent la 'epuizarea' precoce a functiilor unor grupe celulare cu metabolism energetic intens. De exemplu, afectarea glucolizei, a gluconeogenezei sau a betaoxidarii acizilor grasi genereaza anemii hemolitice, miopatii, encefalopatie, acidoze sau come. In multe cazuri, moartea este precoce. Cauzele care produc leziuni enzimatice cu declansarea unor boli metabolice sunt inascute sau dobandite. Urmarea clinica este aceeasi. Cu toate acestea, deficitele dobandite au in general un caracter mai heterogen si pot fi mai benigne sau, din contra, amenintatoare de moarte rapida, ca in cazul intoxicatiei cu cianuri.

I.2. Corelațiile clinico-patogenetice dintre componentele sindromului metabolic,diabetul zaharat si bolile cardiovasculare

La momentul actual, patogenia SM nu este absolut clara. Elucidarea mecanismelor patogenice implicate in formarea SM poate ajuta la definitivarea cailor optime de tratament al sindromului si de profilaxie a consecintelor cardiovasculare si a diabetului zaharat tip 2, riscul de aparitie a carora este influentat de acest sindrom.

In pofida faptului ca mecanismele exacte responsabile pentru cresterea riscului cardiovascular la pacientii cu SM nu sunt cunoscute, unele posibilitati sunt expuse intr-o serie de reviste de literatura .

In publicatiile disponibile exista indicatii la faptul ca un rol important in patogenia SM ii revine sistemului nervoscentral (SNC), posibil, prin reglarea comportamentului alimentar, a activitatii fizice, a valorilor tensionale si a metabolismului.

Intr-o serie de lucrari se mentioneaza, ca raspunsul redus serotoninergic al SNC este asociat cu SM, hipoactivitate fizica si leziuni subclinice aterosclerotice ale arterelor carotide.

Pe de alta parte, pe masura aprofundarii cunostintelor despre efectele insulinei, majoritatea cercetatorilor considera, ca rezistenta la insulina sta la baza majoritatii manifestarilor sindromului metabolic. Initial conceptul SM se baza numai pe rezistenta la actiunile metabolice ale insulinei, hiperinsulinemia, dereglarea tolerantei la glucoza, diabetul tip 2, hipertrigliceridemia si concentratiile reduse de HDL colesterol fiind atribuite rezistentei la actiunile insulinei asupra metabolismului hidratilor de

carbon si lipidelor. Desi caracteristicile mentionate intr-o anumita masura explica aterogeneza, Reaven sustinea ca hiperinsulinemia de la sine contribuie la aterogenitate. Asadar, insulina, in anumite circumstante, are actiune aterogena , conducand la cardiopatie ischemica si boli cerebrovasculare asociate sindromului metabolic.

In concluzie, se poate privi fiziopatologia metabolismului celular general analizand caile metabolice (de schimb de substanta si energie) si afectarea informatiei parcurse pe aceste cai in cadrul metabolismului: glucidic, lipidic, proteic, purinic si pirimidinic si al hemului.