MEDIATORII SOLUBILI AI INFLAMATIEI

Au ca proprietati: atrag celulele proinflamatorii in focarul inflamator,le activeaza metabolic, unii dintre ei au o seire de efecte vasculare: vasodilatatie/cresterea permeabilitatii vasculare au 2 caractere comune: sunt nespecifici si apar in valuri succesive, in functie de momentul de aparitie exista urmatoarele categorii de med. solubili: mediatori de linia I=> reprezentati de:-sistemul complement (histamina sistemul activarii de contact : sistemul coagulazelor sistemul kininelor), mediatori de linia aII-a =>reprezentati de o serie de factori lipidici bioactivi: PAF, PG, LT, citokinele

MEDIATORI SOLUBILI DE LINIA INTII

A) Sistemul complement: ca toti mediatorii de linie intii,este preformat,numai ca trebuie activat pt. a-si realiza efectele biologice activarea: se face in in cazul unor agenti septici/aseptici cauze septice(bacterii, virusuri)-sunt opsonizate de C3b si de IgG. C3b care a opsonizat ,este capabil sa activaze complementul pe calea altaerna. IgG care a opsonizat ,este capabil sa activeze complementul pe calea clasica (prin C1s)

Prin activarea complementului se ajunge la eiberarea unor componenete active: C3a,C5a-anafilatoxine(au efect chemotactic) -au efecte vasodilatatoare/cresc premeabilitatea vasc. actioneaza predominant indirect deoarece se fixeaza pe R. de pe mastocite/bazofile,producand degranulare => eliberare de histamina ce ea insasi are efecte vasodilatoare/permeabilizatoare vasc. C5b,C6,C7-au efect puternic chemoatractant. C1s-activeaza sistemul de coagulare.Cauze aseptice (factori mecanici,chimici,radiatii) - se ajunga la leziuni celulare, celulele alterate sunt opsonizate de C3b pe calea alterna de IgG- calea clasica anafilatoxine

B)Histamina: este deasemenea preformata, este depozitata in granulatiile mastocitelor/bazofilelor;degranularea acestora se poate face sub actiunea unor: factori specifici:-anafilatoxinele C3a si C5a: fixarea IgG pe R. de pe mastocite/bazofile, HRF(histamin releasing factor) eliberat, din limfocitele/macrofagele activate, IL3;IL5 eliberate din limfocitele activate substanta P=neurotrasmitator ce se gaseste in term. nervoase pericapilare, factori nespecifici: mecanici, termici, radiatii, chinici, 

Are 3 categorii de proprietati :

a) Proprietati proinflamatorii(proflagistic provocand vasodilatatie locala determina scaderea fluxului sangvin in capilarul respectiv=>permite leucocitelor circulante sa adere mai mult=> recrutare mai mare de leucocite in focar ,cu toate efectele lor. Se realizeaza prin R. de tip H1 si H2 depe cel. nusculare netede ce se vor relaxa astfel deoarece ea stim. descarcarea de subst. P din TN perivasc locale, care la randul ei produce degranularea altor mastocite cu o noua eliberare de histamina

b)Proprietatea de a regla anumita verigi din rectia inflamatoare: cerste permeabilitatea vasc.-prin peceptori H2 de pe cel.endoteliale=> contractia lor=>deschiderea jonctiunilor dintre ele=> prin acestea trec din singe in interstitiu o serie de proteine=>creste presinuea coloidosmotica in interstitiu=>atragerea de apa din vas in interstitiu=>edemul inflamator. Efecte:dilutie a particulelor din focarul inflamator de devin astfel mai usor captabile pe suprafata fagocitelor permite intrarea retrograd a unor substante antiinflamatorii. Stimuleaza neutrofilele --- prin intermediul R. H1 de pe neutrofile

=>histamina le stimuleaza neutrofilelor chemotactismul, citotoxicitatea, expresia de R .pt factorii chemotactici, productia de IL, stimuleaza eozinofilele--- prin receprtorii de tip H2 de pe acestea

=>histamina le stimuleaza eozinofilelor: chemotactismul, citotoxicitatea, expresia pe suprafata lor a R. pt

complement(inspecial a R. pt. C3b)

c) Proprietati anti inflamatorii(antiflagistice): prin stimularea R. de tip H2 de pe diferite celule atunci cand cantitatea de histamina este foarte mare (receptorii H2 sunt mai putin sensibili). =>histamina: exercita efecte inhibitorii asupra bazofilelor, scade chemotactismul/activarea metabolica a neutrofilelor, stimuleaza receptorii H2 si Lim.Ts pe care le activeaza a.i. acestea vor reduce raspunsul imun asociat inflamatiei, inhiba activitatea lim. NK=>scade riscul aparitiei unor leziuni celulare

C) Sistemul activarii de contact cuprinde  4 factori: factorul XII al coagularii,factorul XI al coagularii, prekalireina, HWKK(heavy weight molecular kininogen)

1) Factorul XII: O molecula proteica formata dintr-un singur lant polipeptidic, care langa capatul -COOH terminal prezinta o bucla disulfidica, la -NH2 terminal prezinta o sacventa de lagare intens electropozitiva,formata din: His., Lys.,Gly.;prin aceasta secventa se ataseaza de diferite str.electronegative ,de ex.colaganul vascular expus ca urmare a leziunii endoteliale. Simpla atasare a F.XII la colagen il activeaza,insa slab.Activarea sa intensa se real.printr-o scindare a lantului polipeptidic: fie in zona puntii disulfidice=>fragmentul F.XIIa, fie prin scindarea acestui lant in afara puntii disulfidice =>fragmentul F.XIIb. F.XIIa este cel mai puternic activator al sistemului de coagulare,mult mai puternic decat F.XIIb. Scindarea lantului polipepetidic in zona leg.S-S se real.sub influenta kalicreinei sau a plasminei. Scindarea lantului in afara leg. S-S se real.sub actiunea componentei C1s a caii clasice a complementului.

2) HWMK Este o malecula proteica sintatizata de ficat si care se afla in circulatie. Lantul sau polipeptidic,unic, are forma de bucla;in zonele sale terminale aceasta bucla este sudata prin 2-3 punti S-S;in portiunea centrala are o sacventa de legare intens pozitiva,prin care se ataseaza de suprafate negative,de ex. colagenul vasc expus in urma leziunii endoteliale. Cand acesta se atasaeza sufera o modificare conformationala ce produce descoperirea unor situsuri: unul pt.F XII si altul pt. kalicreina

ACTIVAREA SISTEMULUI ACTIVARII DE CONTACT:

Leziune endoteliala=>atasarea: HWMK =>laga FXI si prekalicreina=>atasarea F.XII=>activarea sa slaba ,dar suficienta pt. ca sa transforme prekalicreina,fixata pe HWMK,in kalicreina care ulterior va actiona pe F.XII atasat,scindandu-l in zona puntii S-S=> fragmentul F.XIIa (mult mai activ)care: va activa F XI=>activarea cascadei coagularii si va activa alte molecule de prekalicreina => amplificare fenomenului

Consecintele activarii F.XII

1)Formarea la nivelul leziunii endoteliale a unor microtrombusuri fibrinoplachetare tot la nivalul leziunii endoteliale are loc si o aderara/agregare trombocitara locala prin activarea coagularii=>trombina=>transformarea fibrinagenului in fibrina microtrombusurile tapeteaza leziuniel vasculare din focarul inflamator=>astfel se evita sangerarea;deasemenea au rolul de a circumscrie focarul inflamator printr-o" bariera" de fibrina=>astfel se evita extinderea procesului inflamator.

2)Formarea unor produsi intermediari pe calea coagularii (formarea trombinei, a fibrinopeptidului B);acestia au efecte chemoatractive : stimuleaza axprimarea pe S. celulelor endot. A selectinelor P =>stimuleaza aderarea leococitelor la endoteliu stimuleaza,la niv. cel. endot., productia de: PG.I2(prostaciclina)-are efecte vasodilatatorii, creste permeabilitatea vasculara, pe trmbocite are efect antiagregant(se opune actiunii TX A2 eliberat din plachete,ce are actiune proagreaganta si vasoconstirctorie). Echilibrul PG.I2/TX A2 previne aparitia trombozelor(este usor deplasat in favoarea TX A2) PDGF cu rol in fen de reparare tisulara

3)Interventia sa in initierea activarii sistemului complement pe calea calsica (activeaza C1s) Efectele kalicreinei: Are proprietatea de ascinda lantul polipeptidic al HWMK si astfel cele 2 fragmente ramase capata capacitate crescuta de legare a prekalicreinei si a F.XII. Actioneaza asupra bradikininogenului plsmatic, pe care il transforma local in bradikinina care are ca efecte: vasodilatatie, cresterea permaebilitatii vasc. locale stimularea locala a terminatiilor nervoase pt. durere. Poate scinda nespecific componenta C5 a complementului=>creste astfel productia de C5a si C5b

MEDIATORI SOLUBILI DE LINIA aIIa

Principalii reprezentanti sunt lipidele biologic active reprezentate de: PAF prostaglande leucotriene.Aceste substante mai sunt denumite si autacoizi (autoamplification cell eicosonoizi)

PAF: Este eliberat mai ales din celulele endoteliale activate sub actiunea IL1,TNF si a altor citokine si de asemenea din fagocitele activate in focarul inflamator. Are imp. efecte proinflamatorii: efecte puternice hiperpermeabilizatoare vasculare (este de 100 x mai puternic decat histamina), stimuleaza la niv.neutrofilelor si eozinelor cele 3 functii majore(chemotactismul,fagocitoza si citotxicitatea oxigen dependenta) are si capacitatea de a stimula dpdv metabolic leucocitele si de a activa, trombocitele aderate la locul leziunii endoteliale

PROSTAGLANDINELE SI LEUCOTRINELE(EICOSANOIZII PROPRIU-ZISI):Sunt sintetizati in foarte multe tipuri de celule: limfocite, mastocite, cel.endoteliale, fibroblasti. Metabolismul lor este si pluricelular dar si trancelular=unele cel. care nu au capacitatea de a sisntetiza anumiticompusi intermediari necesari sint. PG. si LT., ii capteaza de la alte celule si ii metabolizeaza in alti compusi ,pe care nici una din cele 2 tipuri de celule nu l-ar fi putut sintetiza de una singura. In general atat pe calea PG.cat si pe calea LT. se porneste de la un precursor comun= ac.arahidonic

Odata cu activasrea difaritelor tipuri de celule,este stimulata si enzima PL-A2; acesata desprinde din PL membranare acest ac.gras polinesaturat. De la el, in prezenta:

a) ciclooxigenazei=>PG.G2 din care se formeaza apoi PG.H2=>se form.apoi PG.A2; PG.E2; PG.D; PG.F2a; TX A2(numai in trombocite ,inprezenta troboxonsintetazei);PG I2(numai in cel. endoteliala in prezenta prostaciclinsintataze). PG .F2a:-are actiune vasoconstrictoare,actiune care insa nu se face resimtita datorita preponderentei de factori vasodilatatori.

b) lipooxigenazei=>5HPETE=>5HETE

LT.A4

LT.B4

LT.C4  amestecul lor

-puternic efect chemotactic form.SRSA

-inhiba partial,la niv.cel.endot. LT.D4  (slow reactive

formarea PG.I2=>in conditiile substance of

inflamatiei echilibrul PG.I2/TX. A2  LT.E4 anafilaxis)

este deplasat in favoarea TX A2=> cu anafilatoxinele

formarea microtrobusurilor ce tapeteza C3a si C5a

endoteliul lezat

provoaca degranula-

rea mastocitelor si

filelor locale =>

elibarare de histamina

5HETE este preluat De alte celule si prelucrat la 5,12-HETE si la 12,20-HETE, ce au proprietati similare LT. ,dar mult mai slabe.

MEDIATORI DE LINIA a III-a

Sunt reprezentati de CITOKINE :

IL.1 -este eliberata mai ales din limfocitele activate,dar si din macrofagele activate.Efecte: vasodilatatorii-exercitate mai ales indirect, prin stimularea endoteliala de PG.I2,si mai putin direct, chemotactice importante, stimuleaza aderarea leucocitelor la endoteliul vasc. deoarece stimuleaza, exprimarea selectinelor E, intervin in stimularea exprimarii integrinelor/ICAM-urilor, inhiba expresia pe cel. endoteliale a trombomodulinei(=R.al cel.endot, ce intervine in reglarea cagularii,opunanadu-se coagularii intense, avand capacitatea de a laga trombina si de a o inactiva )si prin aceasta favorizand formarea locala de microtrombusuri, stimuleaza productia de catre cel.endoteliale a factorului vonWillebrand, stimuleaza prod.de PAF, in circulatie actioneaza asupra centrului hipotalamic al termoreglarii declansand reactia febrila, intervine in reparatia tisulara in focar deoarace are proprietatera de a atrage si activa in focar fibroblastii

TNF - este eliberat atat de limfocitele activate cat si de macrofage.Efecte: chemotactice, stimuleaza aderarea leucocitelor la endoteliul vasc. deoarece stimuleaza exprimarea de selectine,integrine,ICAM-uri, activeaza cele 3 functii majore ale fagocitelor si mai ales citotoxicitatea oxigen dependenta ca si IL I, intervine in reperatia tisulara indirect deoarace atrage si activeaza local fibroblastii

IL VIII -este eliberata mai ales de celulele endoteliale stimulate prin IL I si TNF. Are importante efecte chemotactice si activatoare ,mai ales pt. Neutrofile. Intervine si in stimularea expresiei de integrine

IL VI -este eliberata mai ales din: limfocitele Th, cel.endoteliale, fibroblastii activati, fagocite activate (in masura mai mica ) Principala actiune=odata ajunsa in circulatie stimuleaza la niv. hepatic sinteza proteinelor reactive de faza acuta (cu rol antiinflamator)de ex. fibrinogenul;antritripsinele. Stimuleaza si axul hipotalamo-hipofizo-su[rarenalian =>creste productia de glucocorticoizi=H. cu efecte antiinflamatorii deoarece stabilizeaza mb lizozomale,impiedicand astfel degranularea bazofilelor si mastocitelor si consecutiv, eliberarea de histemina.