EXCIPIENTI UTILIZATI IN OBTINEREA FORMELOR FARMACEUTICE CU CEDARE MODIFICATA

EXCIPIENTI UTILIZATI IN OBTINEREA FORMELOR FARMACEUTICE CU CEDARE MODIFICATA

Formularea comprimatelor are ca obiectiv alegerea excipientilor, substantelor ajutatoare si a ambalajelor, precum si a variabilelor tehnologice, prin care li se confera caracteristicile dorite acestei de forme farmaceutice, in armonie cu proprietatile fizico-chimice si biofarmaceutice ale substantei medicamentoase.

Acestea se refera la identitatea si continutul medicamentos pe doza unitara, calitatile fizice ale comprimatului (aspect, rezistenta mecanica), stabilitatea fizico-chimica a substantei medicamentoase incorporate, puritatea microbiologica, chimica si fizica, fiind capabile ca prin administrare pe calea de administrare sa cedeze la locul de absorbtie substanta activa cu viteza dorita, integral, asigurand eficienta terapeutica in conditii de siguranta clinica.

Pentu a obtine proprietatile dorite ale comprimatelor un numar de factori, de variabile de formulare si tehnologice trebuie controlate. Efectul lor asupra caracteristicilor comprimatelor este adeseori conflictual. O proprietate fizica esentiala o reprezinta rezistenta mecanica, pe care, printre altele o asigura o forta de comprimare ridicata, dar totodata ele trebuie sa se dezagrege rapid in cazul medicamentelor cu cedare conventionala pentru a elibera substanta medicamentoasa care se va dizolva si absorbi, proprietate care conferita, printre altele, de excipienti care nu favorizeaza o rezistenta mecanica ridicata. Incercarile empirice de formulare nu pot oferi o solutie buna pentru formulare, fiind necesare proceduri matematice de optimizare.

Comprimatele pot avea destinatii diferite de utilizare, iar modul lor de preparare difera. Acest fapt duce la formulari ce prezinta anumite particularitati. O categorie de comprimate este cea a celor cu cedare conventionala, iar o a doua a medicamentelor cu cedare modificata (prelungita, sustinuta) si controlata.

In categoria medicamentelor cu cedare imediata exista comprimate acoperite si comprimate neacoperite. Comprimatele neacoperite pot fi destinate uzului intern (orale, bucale, sublinguale, masticabile, efervescente), uzului extern (vaginale, pentru inhalatii, pentru solutii de uz extern), sau uzului parenteral (pentru solutii hipodermice). Comprimatele acoperite pot avea un invelis gastrosolubil sau gastrorezistent (enterosolubil).

Indiferent de modul de preparare, comprimatele conventionale, neacoperite, de uz oral, contin cateva categorii de excipienti cu ajutorul carora se pot formula si prepara: diluanti, lianti, dezagreganti, lubrifianti. Acestora li se adauga si alte cateva categorii, uneori puternic diferentiate dependent de destinatia speciala de utilizare a comprimatului respectiv.

Importanta asigurarii calitatii excipientilor. Elaborarea unei monografii de excipienti.

Excipientul sau "substanta auxiliara" este un element important in formularea unui medicament si in mod particular un element al calitatii formei farmaceutice. Calitatea proprie a excipientului intervine uneori intr-un mod decisiv in calitatea medicamentului finit datorita proportiei in care intra in formulare. De aceea, pentru orice nou excipient introdus intr-o formulare trebuie sa se cunoasca principalele proprietati fizico- chimice, nivelul admis de impuritati, precum si proprietatile tehnologice, caracteristici care trebuie precizate si trecute in norme de calitate.

Existenta de variatii in caracteristicile fizice ale unui excipient ar putea avea consecinte nedorite pe plan tehnologic la realizarea medicamentului pe scara industriala si pe plan biofarmaceutic. Pentru a asigura constanta rolului jucat de excipienti in formularea medicamentului este necesar sa se stabileasca o unitate in conceperea monografiilor principalelor substante auxiliare folosite in realizarea formelor farmaceutice.

1. Principii de baza si criterii generale

Originea foarte variata a excipientilor: sinteza chimica, produse naturale utilizate ca atare sau transformate (gume, rasini, etc.), extractia din produse naturale sau cele obtinute prin tratarea chimica (celuloza si derivatii, amidonurile chimice modificate, amidonuri hidrolizate) duc la existenta unor compusi adesea foarte diferiti in functie de zaharurile chimice utilizate.

1.a. Denumirea chimica

Denumirea chimica este uneori ambigua, ducand la confuzie cand unui amestec i se atribuie numele unui produs chimic pur. De asemenea , trebuie sa se tina seama de variatia compozitiei amestecurilor in functie de:

conditiile de purificare;

de scopul propus, utilizarea avuta in vedere (reticulare, vascozitate, solubilitati diferite raspunzand unei necesitati tehnologice);

consideratii comerciale (brevete).

1.b. Varietatea originilor, utilizarilor si calitatilor

Este cel mai adesea dificil sa cunoastem cu o precizie suficienta originile excipientilor. Produsii naturali trec adesea prin circuite foarte complexe care nu permit intotdeauna precizarea exacta a originii. Multi produsi, zisi "naturali" au suferit tratari chimice, rezultand produsi de transformare.

In ceea ce priveste excipientii sintetici, cunoasterea modalitatilor generale, de obtinere si caile de sinteza sunt cel mai adesea iluzorii. In aceste conditii, de absenta sau de lipsa a datelor fizico - chimice, botanice sau tehnologice, analistul trebuie sa stabileasca singur, prin cercetari proprii aceste date. Excipientii si aditivii nu sunt rezervati numai industriilor farmaceutice, alimentare sau cosmetice. Diverse industrii chimice folosesc aceeasi produsi, a caror calitate acceptabila pentru utilizare nu implica satisfacerea gradelor de puritate si a datelor toxicologice compatibile cu utilizarea farmaceutica, alimentara sau cosmetica.

1.c. Ambiguitate in definitiile comerciale

O aceeasi denumire poate acoperi produse diferite sau compozitii diferite, astfel: stearatul de glicerol corespunde unui amestec de mono-, di- si tri esteri ale caror proportii relative variabile cu originea produselor determina proprietatile tehnologice. Invers, numele de marca sau de fantezie (in special in domeniul colorantilor) contribuie, de asemenea la cresterea confuziilor.

Termenul "lactoza" defineste monohidratul de O- beta- D- galactopiranozil (1-4) alfa D- galactopiranoza.

Termenul "lactoza" nu poate fi aplicat de exemplu unui excipient corespunzand unei lactoze acoperite. Un astfel de excipient nu releva monografia Farmacopeei, ci trebuie sa faca obiectul unei monografii proprii in dosarul farmaceutic, in schimb utilizatorul trebuie sa adapteze monografia la cazul sau particular si sa beneficieze de metode si documente.

2. Substituirea

Deoarece multiple varietati de produse similare sunt accesibile pe piata, excipientii de marca diferita care corespund specificatiilor apropiate pot fi inlocuiti intre ei, utilizatorul este astfel obligat sa completeze monografia prin propriile sale specificari tehnologice si sa intocmeasca un caiet de sarje care sa garanteze constanta calitatii produsului folosit.

Farmacopeea trebuie sa mentioneze aceste criterii fara a fixa norma si sa ofere metode general aplicabile determinarii lor. In acest domeniu studiul si inscrierea unor noi metode de analiza se dovedesc necesare.

3. Achizitia de date

Farmacopeea nu poate stabili monografii pentru toti excipientii, monografia este interpretata adesea de industriile parafarmaceutice ca obligatia care limiteaza utilizarea produselor inrudite. Aceasta interpretare restrictiva este eronata si se trage dintr-o confuzie cu sectorul alimentar; pentru folosirea aditivilor este obligatorie limita le cei care figureaza pe o lista pozitiva (aprobata). Nu trebuie confundat continutul monografiei cu omologarea unui produs. Pregatirea unei monografii trebuie facuta tinand seama de datele acumulate in domeniul alimentar.

In particular, directivele europene grupeaza, sub un nume de aditivi, un numar foarte mare de compusi pe care ii gasim in industria farmaceutica, cum sunt: excipientii, adjuvantii, edulcorantii, emulgatorii. Este preferabil sa se tina cont de fiecare data de omogenitatea si uniformitatea specificarilor.

Directivele CEE care autorizeaza adaugarea acestor compusi la produsele alimentare raspund datelor toxicologice. Specificatiile analitice nu reprezinta intotdeauna rezultatele metodelor Farmacopeei sau sa aleaga produsul analitic care convine verificarii la scara internationala. Comitetele FAO si OMS stabilesc metode de analiza si norme GMP, bazate pe datele toxicologice care confera garantii sigure pentru aditivii alimentari. Specificatiile acestor organisme au ca scop definirea clara a identitatii puritatii compusului si calitatii careia ii corespund normele minime de securitate, compatibile cu o evaluare toxicologica acceptabila. Consultarea normelor (publicate de OMS la Geneva si de FAO la Roma) ajuta considerabil la realizarea monografiei excipientului farmaceutic.

Elaborarea monografiilor de excipienti nu e facuta numai de industriile farmaceutice utilizatoare. Este de preferat sa se faca apel la industriile chimice specializate in sinteza sau prepararea acestor substante inainte sa le faca cunoscute propriile lor norme si metode. Din aceasta intelegere va decurge automat, in domeniul Farmacopeei stabilirea normelor realiste, garantand calitatea si constanta acesteia. Documentarile fizico - chimice si toxicologice, pe care firmele producatoare le stabilesc au in vedere aprobarea produselor la nivel national si aduc un ajutor eficace in stabilirea monografiilor si alegerea criteriilor. Trebuie insistat asupra necesitatii de a se dispune de o informatie precisa pentru conditiile generale si utilizarile pentru care o aprobare sau o autorizare a fost acordata. Se poate, de fapt, ca unele autorizatii sa se raporteze la o utilizare fara legatura cu cea ceruta pentru intrebuintarea farmaceutica. In concluzie, realizarea unei monografii implica achizitionarea de date stiintifice. Documentarea poate fi schematizata avand la baza datele stiintifice prezentate de avizul solicitantilor pentru principii active in procedura multistate:

natura substantei;

originea si procedeul de obtinere;

proprietati fizico- chimice;

criterii de puritate, cercetarea impuritatilor, fixarea limitelor.

4. Elaborarea unei monografii

Monografia unui excipient este stabilita dupa o conceptie diferita de cea a principiilor active. Ea poate, in concluzie imbraca o imagine mai generala decat cea a unui principiu activ si poate admite caracteristici adaptate produselor grupate sub acelasi cuvant. Monografia unui excipient poate astfel sa se prezinte la fel ca monografia unui grup, riguros definit, de substante ce raspund criteriilor comune, necontradictorii, particulare fiecarui compus al grupului.

Plan general al unei monografii

Doua puncte principale constituie problemele majore in rezolvarea tuturor monografiilor de excipient, pornind de la datele acumulate in studiul experimental.

Definitia produsului

Criteriile de puritate

1. Definitia produsului trebuie sa indice exact inceputul unei monografii. Rolul si intrebuintarea uneori limitata ale excipientului sunt mentionate pentru a evita orice confuzie.

2. Stabilirea criteriilor de puritate este in special greoaie si semnalam cauzele: varietatea produselor, multiple procedee de obtinere, numeroase utilizari in tehnologia industriala.

Monografia stabilita trebuie sa indice:

- testele generale care garanteaza calitatea farmaceutica, identificarea produsului si, in cazul amestecurilor, proportiile

- criteriile particulare care dau garantii chimice ale produsului, cu punerea in evidenta si fixarea limitelor in impuritati organice si anorganice, produsi de degradare naturala si solventi reziduali, antioxidanti sau aditivi necesari stabilitatii excipientului.

Criteriile legate de rolul excipientului sunt verificate recurgand la metodele generale ale Farmacopeei si ii revine celui insarcinat sa fixeze valoarea apropiata cazului formulat. Toate acestea nu pot fi realizate fara greutati si implica o experimentare dificila.

Analiza clasificarii excipientilor

Mai multe tipuri de monografii de excipient pot fi luate in considerare.

a.       Molecule chimice bine definite:

Cand excipientul corespunde unei molecule sau unei specii chimice, ca: sarurile carbonilice, lactoza, sorbitolul cristalizat, monografia este stabilita dupa aceeasi procedura ca la principii active chimic.

b.      Molecule chimice definite, transformate sau combinate

In aceste grupe gasim compusi inscrisi in Farmacopee, carora le corespund o specie chimica definita, dar care sunt comercializati in stare de amestec cu aditivi care modifica proprietatile tehnologice sau stabilitatea: compusi chimici cu granulometrie proprie sau molecule "acoperite", sau la care este adaugat un agent conservant sau antioxidant. Astfel de compusi trebuie definiti normal dupa o terminologie care nu produce obiectul monografiei oficiale.

Monografia Farmacopeei constituie baza in controlul amestecului, in plus, cel care lucreaza trebuie sa mentioneze natura aditivului si continutul.

c. Compusii chimici obtinuti dupa un procedeu de sinteza ce conduce la un amestec

Acest caz este din ce in ce mai intalnit la excipienti. Utilizarea acestor substante este justificata prin proprietatile lor fizico- chimice. In aceasta grupa intalnim produsi variati, ca:

esteri de polioli (amestecuri de mono-, di- si triesteri);

siropuri de glucoza (amestecuri de polizaharide).

Monografia trebuie sa precizeze:

- caracteristica produsului;

- natura si calitatea diferitelor componente;

- criterii tehnologice;

- prezenta eventuala de aditivi.

Rubricile obisnuite (ale unei monografii) care definesc caracteristicile produsului (identitate, o proba curenta, etc) trebuie sa fie insotite de caracteristici particulare, raportandu-se la compozitia produsului: profilul acizilor grasi ai uleiului, al ozelor dintr-o guma.

Studiul este cu atat mai riguros cu cat tratarile chimice au fost mai importante.

Astfel, amidonurile modificate au facut obiectul unui aviz European (JO al Comunitatilor europene din 29 august 1985), care reia propunerile grupului de experti FAO/OMS si prescrie in functie de reactia chimica a tratarii criteriile si probele de puritate.

Excipientul trebuie considerat ca o materie prima cu criteriile sale de identitate, de proba si de dozaj.

Pentru elaborarea monografiei unui excipient, ca si in cazul elaborarii unei monografii pentru o substanta activa se tine seama de proprietatile ce il definesc exact.

Indiferent de modul de preparare, comprimatele conventionale, neacoperite, de uz oral, contin cateva categorii de excipienti cu ajutorul carora se pot formula si prepara: diluanti, lianti, dezagreganti, lubrifianti. Acestora li se adauga si alte cateva categorii, uneori puternic diferentiate dependent de destinatia speciala de utilizare a comprimatului respectiv.

Diluanti

Diluantii se asociaza intr-un comprimat atunci cand cantitatea de substanta medicamentoasa se foloseste intr-o doza foarte mica, spre a putea prepara un comprimat de marime convenabila. Diluantii trebuie sa fie excipienti inerti chimic si fiziologic, netoxici si cu proprietati bune de compresibilitate si compactibilitate. Uneori rolul de diluant se combina si cu o alta proprietate, cum ar fi cea de dezagregant.

Excipientul diluant cel mai folosit este -lactoza. Se poate folosi ca lactoza anhidra sau hidratata, precum si un sortiment aglomerat obtinut din lactoza monohidratata prin aerosolizare-uscare (atomizare, spray dried) in care este asociata cu 10% material amorf. Lactoza este solubila in apa, dar lent. Este stabila si nereactiva, poate da o reactie de culoare bruna cu substante cu grupari aminice (reactia Maillard), in special forma hidratata.

Lactoza anhidra are proprietati corespunzatoare de coenzima, dar curgerea este mai dificila. Lactoza obtinuta prin aerosolizare (atomatizata) are proprietati bune de curgere, dar necesita lianti. Un sortiment obtinut din lactoza cristalizata si amorfa, Fast Flo, poseda bune proprietati de compresibilitate si dizolvare. Lactoza confera duritate ridicata comprimatelor in care se asociaza in proportii suficient de mari.

Amidonurile pot fi utilizate si ele ca diluanti, desi in principal asocierea lor la comprimate se face pentru efectul lor dezagregant, precum si liant. Amidonurile contin de regula un procent de 11-14% umiditate. Un amidon de porumb, partial hidrolizat destinat comprimarii directe, Sta-Rx, are proprietati bune de curgere, comprimare si dezagregare. Unele amidonuri hidrolizate, Emdex si Celutab, contin cca 90% glucoza, 3-5% maltoza si cantitati mici de polizaharide, confera gust placut, au bune proprietati de curgere si dau o rezistenta mecanica mare.

Manitolul a dobandit o utilizare extinsa in formularile de comprimate bucale, comprimate pentru supt sau comprimate masticabile. Are o putere de indulcire de 72% din cea a zaharului. Este necalorigen. Caldura de dizolvare este negativa lasand o senzatie de racorire. Solubilitatea in apa este 1:5,5. Este nehigroscopic. Proprietatile de curgere sunt slabe si necesita asocierea cu lubrifianti in cantitati mari.

Sorbitolul este un izomer optic al manitolului. Spre deosebire de acesta este higroscopic.

Zaharul se foloseste ca diluant, in cantitati moderate. Este usor higroscopic. Are proprietati adezive de matrita si ponsoane. Dezagregarea este prelungita in prezenta sa. In unele sortimente se asociaza cu alti excipienti: Sugartab (90-93% zaharoza si 7-10% zahar invertit); Di-Pac (97% zaharoza si 3% dextrine modificate); Nu-Tab ( 95% zaharoza, 4% zahar invertit si 0,1-0,2% amidon de porumb si stearat de magneziu). Aceste varietati se folosesc la comprimare directa pentru comprimate bucale sau perorale.

Celuloza microcristalina cunoscuta sub numele de Avicel se foloseste in comprimarea directa. Sortimentul PH 101 (pulbere) si PH 102 (granule) au o curgere buna, si confera rezistenta mecanica suficienta, bune proprietati liante si dezagregante totodata. Se asociaza cu lubrifiant.

Unele saruri anorganice se folosesc ca diluanti: carbonatul de calciu, fosfatul dicalcic, fosfatul tricalcic, carbonatul de magneziu, clorura de sodiu. O utilizare mai frecventa o are fosfatul dicalcic dihidratat, insolubil, cu o curgere si stabilitate buna, dar cu caracteristici slabe de comprimare. Este usor alcalin. In unele sortimente exista asocieri: Emcompress A(fosfat dicalcic 80-95%, asociat cu amidon, stearat de magneziu, celuloza microcristalina si Primojel-amindonglicolat de sodiu) pentru a imbunatati comprimarea si dezagregarea.

Excipientii solubili precum si triturariile unor substante medicamentoase cu acestia (digoxina cu lactoza) cresc viteza de dizolvare a substantei medicamentoase greu solubile.

Lianti

Excipientii lianti sau aglutinanti se folosesc pentru a mari coeziunea particulelor pulberii in vederea formularii granulelor si pentru a creste coeziunea particulelor in timpul comprimarii. Alegerea liantului se face in functie de compatibilitatea cu componentii formulei, capacitatea de legare, fara a intarzia prea mult dezagregarea. In granularea umeda se folosesc sub forma dispersiilor lor in apa (mucilagii).

Guma arabica in solutii apoase de 10-25% este bun liant, dar confera rezistenta mecanica crescuta comprimatelor si poate prelungi dezagregarea dupa pastrarea comprimatelor un timp.

Tragacanta se poate asocia sub forma de pulbere, iar umectarea se face cu apa.

Zaharul se foloseste ca sirop in concentratie de 50-65%. Comprimatele au rezistenta mecanica buna, dar sunt friabile.

Gelatina este un liant corespunzator. Se foloseste sub forma de solutii apoase calde spre a preveni gelificarea la rece. Prepararea mucilagiului se poate face usor, iar rezistenta mecanica pe care o confera comprimatelor este buna, fara a intarzia dezagregarea in timp. In concentratii mari, creste rezistenta mecanica si timpul de dezagregare. Se pot folosi si solutii (alcoolice de gelatina cu pH=2 sau pH=11 dar procedeul de preparare este mai complicat.

Coca de amidon are capacitate coeziva redusa, ceea ce face ca dezagregarea comprimatelor sa fie rapida. Se poate folosi amidonul sub forma de pulbere, legarea fiind asigurata de adaugarea de apa calda sau vapori de apa, dar formarea granulelor este mai dificila in acest mod. Asocierea mucilagiului de gelatina la coca de amidon creste capacitatea de coeziune a particulelor si rezistenta mecanica a comprimatelor.

Derivatiii de celuloza : metilceluloza, carboximetilceluloza sodica si mai ales hidroxipropilmetilceluloza sunt polimeri hidrosolubili care au o buna capacitate de legare a pulberilor in granule. Sunt preferabili derivatii lor naturali.

Este necesara cunoasterea tipului, a gradului de polimerizare, deoarece vascozitatea sortimentelor difera. Hidroxipropilmetilceluloza se dizolva in clorura de metilen sau amestecuri hidroalcoolice. Etilceluloza se foloseste ca solutie alcoolica 0,5-2%.

Polivinilpirolidona este utilizata atat ca solutie apoasa cat si ca solutie alcoolica. Solutiile alcoolice se folosesc la granularea substantelor sensibile la umiditate. Granularea se face usor, uscarea este rapida iar comprimarea usoara. Rezistenta mecanica a comprimatelor este insa destul de mica.

Dezagreganti

Dezagregantii au rolul de a invinge forta de coeziune a materialului conferita prin comprimare si prin prezenta excipientilor lianti, in scopul eliberarii continutului medicamentos in stomac dupa inghitirea comprimatului, sau in apa inaintea administrarii. Dezagregantii se adauga amestecului de pulberi inainte de granulare (intragranular) sau granulelor inainte de comprimare (intergranular) sau in ambele faze.

Dupa mecanismul prin care actioneaza se disting cateva categorii de dezagreganti: accentuarea fortelor capilare de incorporare a apei in comprimat, umflare in contact cu apa, eliberare de gaze, topire la temperatura corpului, actiunea unor enzime.

Dezagregantii care actioneaza prin favorizarea efectelor capilare dizolva puntile agentului liant din reteaua capilara dintre granulele comprimatului si reduc tensiunea superficiala. In acest fel favorizeaza patrunderea apei in structura poroasa a comprimatului, prin forte capilare, care determina dezagregarea acestuia. Cei mai utilizati dezagreganti de acest tip sunt amidonurile. Adaugarea amidonului se face in proportie de 5-20% din masa comprimatului.

Este avantajos pentru grabirea dezagregarii, ca din cantitatea totala sa se adauge 25-30% intragranular. Amidonul intragranular asigura dezagregarea comprimatului, iar cel intragranular asigura dezagregarea granulelor eliberand particulele substantei medicamentoase. Imbibarea amidonului la temperatura corpului are un rol minor in dezagregare, intrucat umflarea amidonului incepe la temperaturi peste 40^oC. Amidonul formeaza cu apa legaturi de hidrogen, ceea ce favorizeaza patrunderea in comprimat.

Se pare ca actiunea de dezagregare optima se realizeaza atunci cand granululele de amidon formeaza un film in jurul aglomerarilor de particule ce constituie granulatul. Concentratii mai mari de amidon pot reduce timpul de dezagregare, dar scade rezistenta mecanica a comprimatului. De aceea se cauta o concentratie optima in formulare.

Unii derivati de amidon au proprietati dezagregante superioare, fiind numiti si superdezagreganti. Asa sunt sortimentele de Primojel (aminoglicolat de sodiu); Explotab (carboximetil amidon); Crosspovidone (polivinilpirolidona reticulara). Imbibarea comprimatelor care contin amidon se face cu o crestere de volum de 20-25% in timp ce aceste amidonuri modificate isi modifica volumul cu apa pana la 200-300%.

Dezagregantii care se imbiba si isi maresc volumul in prezenta apei se folosesc in concentratii reduse pentru a nu intarzia dezagregarea din cauza vascozitatii prea mari care se realizeaza in jurul comprimatului si in interiorul hidratant al acestuia. Din aceasta categorie se folosesc carboximetilceluloza sodica si s-au folosit in mai mica masura si agarul, tragacanta, alginatul de sodiu.

Dezagregantii generatori de gaz se folosesc pentru dezagregarea rapida a comprimatelor cand alti dezagreganti nu au dat rezultate satisfacatoare, sau in formularea comprimatelor solubile (comprimate efervescente). Utilizarea lor este conditionata de o umiditate redusa in timpul prepararii (atmosfera cu umiditate controlata, sub 20% u. r.) si conservarii comprimatului. Cei mai obisnuiti sunt amestecurile de acid citric cu bicarbonat de sodiu sau alti carbonati, in raporturi stoechiometrice intre ei si proportii diferite in comprimate.

Unii dezagreganti actioneaza prin simpla dizolvare in apa, sau prin topire la temperatura corpului. In anumite cazuri se asociaza enzime care rup liantul: amilaze pentru amidon, celulaze pentru derivatii de celuloza, hemicelulaze pentru gume, proteaze penrtu gelatina, invertaza pentru zaharoza, dar utilizarea acestora este redusa.

Lubrefianti

Denumirea de lubbrefianti se da excipientilor care micsoreaza adeziunea dintre comprimat pe o parte si matrita si ponsoane pe de alta parte, precum si intre granulele care alimenteaza matrita, micsorand frecarea dintre acestea. De fapt in toate cazurile are loc o micsorare a fortelor de frecare, fapt pentru care unii ii denumesc agenti antifrictionali. O impartire a lubrefiantilor se poate face in:

Lubrefianti propriu-zisi, care micsoreaza frecarea suprafetei laterale a comprimatului de matrita si favorizeaza eliminarea comprimatului;

Antiaderenti, care micsoreaza lipirea materialului de comprimat, de ponsoane si matrita;

Glisanti, care imbunatatesc curgerea granulatului in matrita.

Lubrefiantii (stearatul de magneziu, uleiurile minerale) actioneaza printr-un mecanism diferit. Uleiul mineral (ulei de vaselina) actioneaza prin separarea suprafetelor care vin in contact intre care se manifesta adeziunea, printr-un film lubrifiant lichid. Stearatul de magneziu actioneaza printr-o lubrefiere marginala, manifestata prin adeziunea gruparilor polare ale moleculei de peretii matritei, iar cu lanturile hidrocarbonate spre material.

Eficienta lor este mai mare decat a lubrifiantilor lichizi, deoarece adeziunea gruparii polare fata de matrita metalica este mai puternica. Lubrefiantii tind sa egalizeze distributia presiunii de comprimare in masa comprimatului. Eficienta lor este determinata de un grad de dispersie avansat al particulelor. Intrucat sunt hidrofobi, prelungesc timpul de dezagregare al comprimatelor si timpul de dizolvare al substantei medicamentoase.

De aceea nu se recomanda sa depaseasca anumite proportii in comprimat. Acidul stearic, stearatul de magneziu, stearatul de calciu se folosesc in concentratii de 0, 1-0, 25% si nu vor depasi concentratia de 1%. Parafina lichida cu vascozitate mica si uleiurile hidrogenate se pot folosi ca lubrefianti, fata de cei solizi, necesitand in plus dispersarea prin intermediul unui solvent organic volatil.

Talcul si dioxidul de siliciu coloidal (Aerosil) si un silicoaluminat de sodiu hidratat (Cab-O-Sil) sunt folositi ca agenti glisanti pentru usurarea curgerii granulatului din palnia de umplere in matrita. Sortimentele de talc cu particule mari sunt abrazive. Concentratiile lui nu vor depasi 3%.

Se folosesc si amestecuri de excipienti cu rol lubrifiant si glisant: talc + stearat de magneziu (9:1); talc + aerosil + stearat de magneziu (8:1:1); talc+ alcool etilic (9:1).

Lubrefiantii solubili se folosesc in cazul comprimatelor solubile, cum sunt comprimatele efervescente. Laurilsulfatul de sodiu sau cel de magneziu au bune proprietati de curgere, favorizeaza dezagregarea, nu influenteaza negativ rezistenta mecanica. Ei se adauga si la celelalte comprimate la care se folosesc lubrifianti insolubili, pentru a contracara efectul hidrofobizant al stearatului de magneziu.

Polietilenglicolii (PEG 400, PEG 600) se folosesc sub forma de pulbere fina ca lubrefianti solubili; ei au o putere lubrefianta mai redusa decat a unor concentratii egale de stearil. Se mai poi folosi benzoatul de sodiu si esteri ca triacetatul de gliceril.

Comprimatele cu matrice hidrofila sunt cea mai simpla si ieftina metoda de fabricare a formelor de administrare orala cu eliberare prelungita. Majoritatea preparatelor comerciale care au in compozitie o matrice sunt sub forma de tablete, iar metodele de fabricatie sunt similare cu cea a tabletelor cu eliberare conventionala: granulare, amestecare, comprimare, filmare.

Cea mai simpla formulare tipica a matricei cu eliberare prelungita consta in substanta activa, unul sau mai multi polimeri hidrofili care se umfla in prezenta apei, excipienti ca lianti, lubrifianti si altii. Pentru a imbunatati sau optimiza eliberarea si/sau stabilitatea pot fi incluse in formula si alte substante auxiliare (agenti de tamponare, stabilizatori, solubilizanti si agenti tensioactivi).

Numerosi polimeri hidrosolubili sau hidrofili cu greutate moleculara mare au fost utilizati in matrici hidrofile, cum sunt hidroxipropilmetil celuloza (HPMC), hidroxipropil celuloza (HPC) si oxid de polietilena. HPMC a fost identificat ca fiind polimerul cu cea mai larga utilizare in aplicatiile matricelor datorita unor proprietati esentiale si avantaje:

- stabilitate excelenta si caracter neionic (proprietati independente de pH);

- usor de fabricat prin comprimare sau granulare directa;

-este potrivit pentru numeroase formulari si tipuri de eliberare (datorita proprietatilor   chimice si grade de vascozitate diferite);

- indor si insipid;

- usor accesibil.