Preventia diabetului zaharat la pacientii cu hipertensiune arteriala

Preventia diabetului zaharat la pacientii cu hipertensiune arteriala

In constelatia factorilor de risc cardiovasculari, atat HTA cat si diabetul sunt elemente de prima marime. Suplimentar, diabetul reprezinta o problema de sanatate publica deosebita si din cauza cresterii incidentei sale importante in ultimele decenii. Recunoscand cai patogene comune, aceste entitati constituie parti ale sindromului metabolic. Prezenta lor concomintenta produce nu o sumare, ci o potentare a riscului cardiovascular.


Masurile de preventie primara a acestor maladii capata astfel un rol foarte mare. Daca pana la un anumit punct masurile sunt comune (recomandarile generale privind exercit iul fizic, dieta sau scaderea in greutate), pentru prevenirea sau amanarea instalarii diabetului zaharat tip 2 exista si cai specifice. Medicatia s-a dovedit a avea un rol semnificativ, studii cu metformin, troglitazona, orlistat sau acarboza au dovedit eficient a lor in acest sens. Exista studii ce arata efect protector impotriva aparitiei diabetului si al statinelor (la pacientii dislipidemici) si al estrogenilor (ca terapie de substitutie hormonala).

In aparitia diabetului zaharat tip 2 medicamentele antihipertensive par a avea si ele un rol bine determinat. Lucrul acesta este cu atat mai important cu cat medicatia de acest tip este administrata pentru perioade foarte lungi de timp (ani - zeci de ani). Exista dovezi experimentale si clinice ca antihipertensivele pot fi impartite in trei categorii:
a. Diabetogene - administrarea lor este asociata cu cresterea incident ei diabetului zaharat tip 2; din aceasta categorie fac parte diureticele tiazidice si medicatia betablocanta.
b. Neutre metabolic, pentru care nu este cunoscut un efect de favorizare a disglicemiilor; astfel de medicamente sunt blocantii canalelor de calciu.
c. Protectoare, a caror administrare pe termen lung se asociaza cu scaderea incidentei diabetului (inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei - IEC si blocantele de receptor de angiotensina - ARB).

In continuare voi enumera principalele clase de medicamente antihipertensive pentru care exista dovezi clinice privind relatia cu incidenta diabetului zaharat, precum si studiile principale in acest sens.

Rolul diabetogen al diureticelor tiazidice este legat in primul rand de eliminarea K, ion ce joaca rol biologic de 'sensibilizator' al tesuturilor la insulina; scazand K creste deci rezistent a la aceasta. Administrarea de diuretice tiazidice este insa, la doze mici, inofensiva; de exemplu, doza de 12,5 mg de hidroclorotiazida (doza utilizata frecvent in combinatii fixe) este considerata a fi lipsita de risc. Efectul diabetogen al betablocantelor este bine documentat si datorat, cel putin in parte, urmatoarelor mecanisme:

scaderea eliberarii de insulina din celulele beta pancreatice (mediata prin beta receptori);

scaderea sensibilitatii tisulare la insulina (datorata scaderii fluxului de sange muscular, scaderii retentiei de K, cresterii in greutate asociate).

Studiul ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) a incercat sa evalueze daca exista o relatie intre medicat ia antihipertensiva si aparitia diabetului zaharat tip 2, dupa o perioada de 3 si apoi de 6 ani de tratament cu diferite clase de substante. Au fost inclusi 3804 pacienti hipertensivi si 8746 subiecti fara HTA. El a demonstrat ca diabetul a aparut de 2 ori mai frecvent la pacientii cu HTA fata de normotensivi, element extrem de important ca dovada a patogeniei intricate a celor doua maladii. El gaseste, de asemenea ca pacientii tratati numai cu diuretic tiazidic nu se afla la risc mai mare decat cei netratat i deloc (risc relativ 0 ). Pacientii ce au primit betablocant au avut un risc cu 28% mai mare de a face diabet - risc relativ 1,28 (1,04 -1,57). Studiul are o importanta deosebita prin aceea ca este singurul studiu prospectiv ce a inrolat un numar mare nu numai de bolnavi hipertensivi, ci si un numar foarte mare de subiecti cu factori de risc, dar fara HTA si a dovedit si la acestia efectul diabetogen al medicatiei betablocante.

Angiotensina II are roluri fundamentale in mentinerea integritatii circulatorii (prin retentie de apa, vasoconstrictie, eliberare de aldosteron si intierea setei) si in repararea tisulara (proliferare de fibre musculare netede vasculare si endoteliu). Ca multe dintre procesele foarte vechi filogenetic, acestea au devenit in timp maladaptative, initiind verigi patogenice complexe. Astfel, in diabetul zaharat are loc o activare anormala a sistemului renina- angiotensina-aldosteron, iar la randul sau angiotensina II este implicata in insulinorezistenta. Avand in vedere aceste lucruri, este usor de inteles de ce medicamentele care intervin in sistemul renina-angiotensina s-au dovedit a fi protectoare in ceea ce priveste aparitia diabetului zaharat tip 2.

Mecanismele prin care inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IEC) si blocantele receptorilor de angiotensina (ARB) produc insulinosensibilitate sunt presupuse a fi:

scaderea clearance-ului hepatic al insulinei;

cresterea fluxului de sange in pancreas (prin inhibitia efectului vasoconstrictor al angiotensinei II si cresterea fluxului sangvin la nivelul insulelor Langerhans);

cresterea fluxului sangvin la nivel muscular (actiunea vasodilatatoare periferica a compusilor, cu cresterea sensibilitatii la insulina si a metabolismului glucozei indus de efort);

efect antiinflamator;

efect pe grasimea viscerala.

Exista in prezent dovezi clinice substant iale in ceea ce priveste rolul protector al acestor clase de substante, iin utilizarea lor atat ca antihipertensive, cat si ca medicatie de fond in insuficienta cardiaca (Vezi Tabelul).

CAPP (Captopril Prevention Project) a fost unul din primele mari studii randomizate ce au urmarit efectele IEC pe termen lung. Scopul a fost de a compara mortalitatea si secundar, morbiditatea cardiovasculara si prin diabet zaharat la pacientii hipertensivi ce au primit captopril, fata de cei care au primit medicatie standard (betablocante sau diuretice). A inrolat 10 985 de pacienti si a avut o perioada medie de urmarire de 6,1 ani.
Rezultatele au aratat o scadere a riscului relativ la 0,86 (0,74-0,99), cu 14%, de aparitie a diabetului in grupul de pacienti ce au primit captopril fata de cei care au primit terapie standard. La pacientii care nu au fost tratati anterior, reducerea riscului a fost si mai importanta (risc relativ 0,72).

HOPE (Heart Outcome Prevention Evaluation study) este un studiu ce a urmarit daca ramiprilul scade mortalitatea si morbiditatea cardiovasculara la o populatie cu risc cardiovascular inalt, inroland 9541 pacienti, pentru o perioada medie de urmarire de 4,5 ani.
Diabetul zaharat nou a fost diagnosticat la 3,6% din pacientii care au primit ramipril fata de 5,4% in grupul de control, ce a primit placebo. Acest lucru arata o scadere a riscului relativ la 0,66 (0,51- 0,85). Rezultatele foarte bune dupa administrarea ramiprilului pe toate end-point-urile au facut ca studiul sa fie oprit cu 6 luni mai devreme decat era planificat, din motive deontologice.

SOLVD (Studies of Left Ventricular Dysfunction) este un grup de studii ce au evaluat efectele enalaprilului la pacientii cu fractie de ejectie scazuta pe mortalitate, morbiditate, structura miocardica si costurile terapiei. Acest substudiu a cuprins 391 de pacienti, urmariti in medie 2,9 ani. Analiza retrospectiva a datelor a aratat o scadere a riscului absolut de aparitie a diabetului cu 16,5%. Studiul are o parte de o importanta deosebita si anume analiza unui subgrup de pacienti cunoscuti pentru faptul ca prezentau un risc crescut de aparitie a diabetului zaharat, si anume alterarea glicemiei a jeun. In acest grup reducerea riscului absolut a fost la 45%, lucru foarte important din punct de vedere al consecintelor pe termen lung.

LIFE (Losartan Intervention for End Point Reduction) a avut ca obiectiv compararea efectelor pe termen lung ale tratamentului cu losartan versus atenolol pe mortalitatea si morbiditatea cardiovasculara, la pacientii hipertensivi cu hipertrofie ventriculara stanga. Studiul a cuprins 9139 de pacienti, ce au fost urmariti in medie 4,8 ani.
In studiu, pe langa alte obiective, s-a contatat o incidenta a diabetului zaharat mai mica cu 25% - risc relativ 0.75 (0.63 -0.88) in grupul de pacienti tratati cu losartan fata de grupul ce a primit atenolol. Ceea ce nu a putut analiza studiul a fost cat din diferenta dintre grupuri s-a datorat protectiei prin ARB si cat dimpotriva, efectului diabetogen al betablocantului din lotul cu atenolol. Oricum, studiul ramane foarte important si din punctul de vedere al influent elor metabolice, datorita numarului mare de pacienti inrolati si rezultatelor cu inalta semnificatie statistica.

SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) este un studiu ce urmareste sa evalueze efectul candesartanului asupra degradarii cognitive la pacientii varstnici cu HTA usoara sau moderata. Au fost inclusi 4964 pacienti si urmariti in medie 3,7 ani. Pe langa efectul benefic al medicamentului asupra reducerii accidentelor vasculare cerebrale, studiul a aratat si o scadere a diabetului cu aproximativ 20% fata de placebo.

CHARM (Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) este un grup de studii ce a avut ca scop urmarirea efectului ARB (candesartan) pe mortalitate si morbiditate la pacientii cu insuficienta cardiaca. Studiul a urmarit 7599 pacienti pentru o perioada medie de 37,7 luni. Studiul a aratat o scadere a incidentei globale a diabetului zaharat cu aproximativ 20% (risc relativ 0,8) pentru subgrupele de pacienti.

VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation) este un studiu care a urmarit sa raspunda la intrebarea daca pentru acelasi nivel al controlului tensiunii arteriale, valsartanul este mai eficient decat amlodipina in scaderea mortalitatii si morbiditat ii cardiovasculare. Studiul cuprinde 15314 pacienti si este proiectat sa se opreasca dupa 4 ani sau cand 1450 pacienti ating obiectivele primare. In prezent nu sunt disponibile decat rezultate partiale, din care reiese o scadere a riscului absolut de aparite a diabetului zaharat cu 23% in grupul pacientilor tratati cu valsartan fata de cei cu amlodipina.

INVEST (The International Verapamil- Trandolapril Study) este un studiu complex, ce a avut ca obiectiv compararea indicatorilor de mortalitate si morbiditate la pacientii hipertensivi si cu boala coronariana, tratati cu o schema care foloseste un blocant de calciu (verapamil retard), respectiv o schema care nu foloseste blocant de calciu. In ambele situatii, inca de la inceput a fost administrat trandolapril, dar numai la pacientii cu afectare renala sau diabet sau insuficienta cardiaca. Studiul a cuprins in total 22 576 pacienti, urmariti pe o perioada medie de 2,7 ani. Studiul a demonstrat o reducere a cazurilor noi de diabet zaharat in grupul ce lua blocant al canalelor de calciu si trandolapril, cu un risc relativ de 0,86 pentru doza de 2 mg de trandolapril si de 0,77 pentru 4 mg de trandolapril. Efectul protector al trandolaprilului nu s-a manifestat in grupul celor care nu au luat blocant de calciu, conducand la ipoteza ca blocantul de calciu are un rol si el in facilitarea IEC. Ipoteza insa necesita verificari ulterioare.
Rezultatele studiului ASCOT (Congresul American College of Cardiology - martie 2005) au raportat, de asemenea o incidenta mai mica cu 32% a diabetului nou diagnosticat la pacientii ce au primit amlodipina si perindopril, fata de bratul de studiu cu beta-blocant si diuretic, lucru ce confirma inca o data efectele divergente asupra metabolismului glucidic ale claselor de medicamente antihipertensive.

Terapia antihipertensiva are rol, dovedit clinic, de modulare metabolica. Acest lucru este extrem de important de avut in vedere, in special din cauza faptului ca aceste medicamente se administreaza pe perioade lungi de timp. In prezent nu se cunosc foarte bine mecanismele prin care unele medicamente au efecte favorabile, deosebite ca amplitudine chiar in interiorul aceleiasi clase. De asemenea, in prezent nu exista studii suficiente prind efectul metabolic al altor clase de substante utilizate in terapia antihipertensiva (blocante ale canalelor de calciu, vasodilatatoare directe sau alfablocante).