Rolul citokinelor in inflamatie

Rolul citokinelor in inflamatie

Reactia inflamatorie este o reactie de aparare complexa, nespecifica, dezvoltata de organism in conditiile unei agresiuni localizate eficiente, care include atat fenomene alterative, cat si fenomene reactionale, vasculo-exsudative, proliferative si reparatorii.

Este caracterizata de prezenta modificarilor vasculare, umorale, leucocitare si metabolice.
Inflamatia se desfasoara in mai multe etape: etapa alterativa (de agresiune), etapa vasculo-exsudativa (etapa reactionala), etapa productiv-proliferativa si etapa reparatorie (de vindecare, cicatrizare).
Fenomenele lezionale debuteaza prin modificari ale tesutului interstitial si celulelor parenchimatoase, urmate de stimularea terminatiilor nervoase senzitive si modificarea nespecifica a calibrului si permeabilitatii vaselor mici (produsa de actiunea directa a agentului etiologic). Stimulul antigenic, prin intermediul reactivitatii imune, favorizeaza aparitia si eliberarea in mediu a unui mare numar de molecule proteice si lipidice, care prin rolul en-zimatic (proteinele) sau generarea de radicali liberi de oxigen (lipidele, derivatii acidului arahidonic) favorizeaza distrugerea celulara si tisulara. Celulele lezate pun in li-bertate proteaze si kinaze, de tipul factorului Hageman, plasminogenului, kininogenului, primului factor al complementului, care ajung in lichidul interstitial, ca urmare a modificarilor nespecifice de calibru si permeabilitate a vaselor mici descrise anterior. Endoteliul are un rol dina-mic pentru functiile celulare, respectiv tisulare; reprezinta efectorul principal al raspunsului inflamator, intervenind in reglarea tonusului si permeabilitatii vasculare, coagularii, fibrinolizei, aderarii leucocitare, extravazarii lichidiene si celulare, elemente alterate odata cu declansarea raspunsului inflamator. Celulele endoteliale elibereaza factori activatori (factor von Willebrand) sau inhibitori (PgI2, NO) ai trombocitului, stimulatori (factorul tisular) sau frenatori (antitrombina III, cofactorul II al heparinei, sistemul proteina C/proteina S, trombomodulina) ai coagularii, ca si factori activatori (activatorul tisular al plasminogenului) sau inhibitori (inhibitorii activatorilor plasminogenului PAI) ai fibrinolizei.

In cadrul sindromului reactional, sunt elaborati o serie de mediatori chimici (tabelul I), avand origine plasmatica sau celulara (PMN, macrofage, mastocite, bazofile, eozinofile, trombocite).
In ceea ce priveste citokinele, acestea sunt proteine reglatoare alcatuite din 100-200 aminoacizi, avand o greutate moleculara mica, sub 80 kDa, secretate de celule specifice (efectoare), in special macrofage, limfocite, celule epiteliale, avand ca functie principala modularea comportamentului celulelor din apropiere.
In cadrul reactiei inflamatorii, intervin citokine, avand efecte proinflamatorii (IL-1, IL-6, TNFa, IL-8, IFNg, CSF) sau efecte antiinflamatorii (IL-4, IL-10, TGFb).
Citokinele proinflamatorii au ca sursa celulara macrofagele si limfocitele T activate in prezenta bacteriilor, dar si celulele endoteliale, fibroblastii si neutrofilele. Se stabileste o anumita ierarhie intre citokinele participante la raspunsul inflamator: IL-1 si TNFa sunt principalii reprezentanti cu efecte inflamatorii locale si sistemice; ei stimuleaza productia de IL-6, IL-8 si CSF.
Sub actiunea endotoxinelor bacteriene, a IL-2, IL-4, IL-6, IFNg, GM-CSF, M-CSF, fagocitele mononucleare secreta M-CSF, GM-CSF, G-CSF, IL-6, IL-1 si TNFa; IL-1, TNFa, IL-3, IFNg stimuleaza celulele endoteliale si fibroblastele sa secrete GM-CSF, G-CSF, M-CSF, IL-1, IL-6, IL-8, amplificand raspunsul inflamator.
Citokinele actioneaza prin receptorii membranari cuplati cu proteina G. Este generat mesagerul secund (fosfatinozitolul, diacilglicerolul), care impune fluxul de calciu citosolic; mesagerii activeaza proteinkinaza si regleaza activitatea moleculara prin controlul transcriptional modulat de diferite grupe de proteine nucleare.
Citokinele proinflamatorii:
- Interleukina 1 (IL-1) si TNF mediaza migrarea si activarea locala a celulelor fagocitare si eliberarea mediatorilor lipidici de tipul PGE2, tromboxanului si factorului activator plachetar (PAF).
IL-1 induce si sinteza de IL-8, care este un factor chemotactic extrem de activ pentru neutrofile si monocite, stimuland totodata si eliberarea enzimelor din neutrofile.

IL-1 si TNF actioneaza sinergic pentru a media efectele inflamatorii locale si sistemice, si anume: local, produc chemotaxia neutrofilelor, eliberarea de granule, amplifica metabolismul oxidativ; la distanta, tintele celulare sunt celulele endoteliale, hepatocitele, fibroblastii.
Febra din cadrul raspunsului inflamator, avand rol protectiv, este consecinta indirecta a actiunii IL-1 pe celulele endoteliale capilare din hipotalamus. Acestea secreta prosta-glandine, care ridica pragul termostatului hipotalamic.
Pe hepatocite, efectul este de stimulare a sintezei de reactanti de faza acuta: fibrinogen, proteina C-reactiva.

La nivelul maduvei osoase hematogene, IL-1 sti-muleaza expresia receptorilor M-CSF, G-CSF, GM-CSF pe celulele stem in repaus si determina eliberarea neutrofilelor.
Sub actiunea IL-1, monocitele secreta citokine proinflamatorii si factori de stimulare ai coloniilor (GM-CSF).
In fibroblasti si celulele sinoviale, IL-1 augmenteaza sinteza de colagenaze si prostaglandine.
- Interleukina 6 (IL-6) stimuleaza sinteza proteinelor de faza acuta la nivelul hepatocitului: fibrinogen, ceruloplasmina, haptoglobina umana, alfa2-macroglobulina, inhibitorul cisteinproteinazei; impreuna cu IL-1 sti-muleaza sinteza de proteina C-reactiva, amiloid seric A, haptoglobina, hemopexina C3a, d1 glicoproteina. De asemenea, actioneaza asupra hipotalamusului ca factor pirogen endogen si stimuleaza activitatea fagocitara a leucocitelor si participarea acestora la citotoxicitatea celulara mediata de anticorpi.
- Interleukina 8 (IL-8) reprezinta un factor chemotactic pentru neutrofile si induce eliberarea de enzime proteolitice.
- CSF (factorul stimulator al celulelor stem) sti-muleaza functia neutrofilelor si a macrofagelor.
- Interferonul g (IFNg ) creste sensibilitatea celulei-tinta la actiunea citokinelor proinflamatorii.
Citokinele antiinflamatorii:
- Factorul de transformare b1 (TGF-b1) inhiba adeziu-nea leucocitelor la peretele endotelial si migrarea la locul inflamatiei. Substratul molecular al efectului inhibitor este diminuarea expresiei moleculelor de adeziune ELAM-1 pe suprafata celulelor endoteliale.
De asemenea, stimuleaza chemotaxia neutrofilelor, dar impiedica activarea lor; in infarctul miocardic acut, administrarea de TGF-b1 limiteaza influxul de sange in zona infarctizata, restrangand leziunea inflamatorie.
- Interleukina 4 (IL-4) este antiinflamatoare prin actiunea ei pe monocite; reduce adezivitatea acestora sti-mulata prin IL-3 si GM-CSF, scade productia de radicali liberi de oxigen si inhiba secretia de IL-1, IL-8 si TNF.
- Interleukina 10 (IL-10) inhiba productia citokinelor proinflamatorii, stimuleaza sinteza de IL-1 de catre macrofage si reduce productia de radicali liberi ai oxigenului si azotului.

_______________
Bibliografie

Bagby G Jr, Heinrich M - Growth Factors, Cytokines and the Control of Hematopoiesis. In: Hoffman R (eds.) Hematology. Basic Principles and Practice, 3rd ed., Churchill Livingstone, Philadelphia, 2000, 154-202.
Gaman Amelia, Gaman G - Citokinele, rol in hematopoieza, Medicina moderna, 2001, vol. VIII, nr. 9, 486-491.
Morecki Shoshana, Salomon Alexandra Lubina, Slavin S, Naegler A - Cytokines gene transduction into non- immunogenic murine tumor cells, Cytokines, Cellular & Molecular Therapy, 1998, vol. 4, nr. 2, 87-94.
Touw IP - Cytokine Receptor Signaling Perturbances in Hematopoietic Disorders-Educational Program Book of ISH-EHA Combined Haematology Congress, Amsterdam, 4-8 july, 1998, 57-59.