Status proinflamator si protrombotic

Status proinflamator si protrombotic

Statusul proinflamator caracterizeaza toate etapele procesului de aterotromboza si realizeaza o legatura fiziopatologica intre formarea placii si fisurarea sau ruptura acesteia ce duc la ocluzie si infarct (26). Unul din cei mai bine studiati biomarkeri inflamatori este CRP (proteina C reactiva), considerata marker al riscului cardiometabolic (27). CRP este considerata a fi un reactant de faza acuta, fiind produsa si la nivelul celulelor musculare netede de la nivelul arterelor coronare, cu prevalenta catre vascularizatia afectata CRP influenteaza in mod direct expresia moleculelor de adeziune, fibrinoliza cat si disfunctia endoteliala. Peste 25 de studii prospective au demonstrat ca hsCRP (CRP cu inalata sensibilitate) este un predictor independent al riscului de infarct miocardic acut, accident vascular cerebral, boala arteriala periferica si moarte subita, chiar si la persoane sanatoase (29, 30).

Fibrinogenul plasmatic este un reactant de faza acuta a carui importanta ca factor de risc pentru infarctul de miocard si stroke a fost demonstrata in mai multe studii epidemiologice (29). Fibrinogenul are o putere de predictie inferioara hsCRP, in general calculandu-se riscul aditional al celor doi reactanti de faza acuta (31).

Adiponectina este considerata a fi un hormon unic derivat din adipocit (o adipokina) cu efecte antidiabetice, anti-inflamatorii si anti-aterogenice (32), de unde importanta semnificativa in studiile clinice de stabilire a riscului cardiometabolic. Adiponectina creste oxidarea acizilor grasi liberi, scade productia glucozei la nivel hepatic, inhiba actiunea TNFα la nivel hepatic si adeziunea monocitelor la celulele endoteliale (33). S-a stabilit o asociere inversa intre adiponectina si rezistenta la insulina, si respectiv statusul proinflamator (34). Nivele crescute ale adiponectinei sunt asociate cu un bun control glicemic, profil lipidic si status inflamator redus (35).

Dintre citokinele proinflamatorii, una din cele mai importante este TNFα care prezinta un rol important in dezvoltarea obezitatii, a obezitatii asociate cu HTA si rezistenta la insulina, actionand prin mecanism paracrin sau autocrin (36). TNFα este crescut la nivelul tesutului adipos si in circulatia sistemica la persoanele cu obezitate, rezistenta la insulina si status proaterogenic (37).

Un alt marker inflamator sunt interleukinele implicate atat in aparitia obezitatii, cat si a rezistentei la insulina. Dintre acestea, IL-6 prezinta la persoanele obeze nivele plasmatice crescute, deci si in circulatia portala, stimuland producerea hepatica a reactantilor de faza acuta precum CRP (38).

Sindromul cardiometabolic este asociat prin definitie in afara de statusul proinflamator si cu cel protrombotic. Obezitatea abdominala si hiperinsulinismul sunt asociate cu nivele crescute ale inhibitorului activatorului plasminogenului tip 1 (PAI-1) (39). Hiperinsulinismul, hiperglicemia si angiotensina II sunt stimulatori importanti in expresia genei PAI-1 si sinteza acestuia, acesti factori determinand deci inhibarea fibrinolizei (40). Activitatea fibrinolitica scazuta este considerata, asa cum Nothwick Park Heart Study o dovedeste, factor de risc in evolutia bolilor cardiovasculare (41). Alti factori procoagulanti la persoanele cu rezistenta la insulina includ deficienta proteinei C, proteinei S, antitrombinei III si nivelul crescut al fibrinogenului si factorului tisular (42).

Fosfolipaza A2 (PLA2) este un reactant de faza acuta, ce prezinta nivele crescute in tulburari inflamatorii, inclusiv in patologia cardiovasculara. Citokinele inflamatorii precum IL-6, IL-1β, interferon (IFN-γ) si TNFα cresc nivelul PLA2 in celulele musculare netede si hepatocite (43). PLA2 se regaseste in concentratii crescute la nivelul leziunilor aterosclerotice si in asociere cu celule musculare netede, macrofage si glicoaminoglicani unde exercita efecte proaterogenice, partial prin modificarea lipoproteinelor cu densitate scazuta si inalta (LDL si HDL) (44). De asemenea, stimuleaza eliberarea IL-6 de catre macrofage si cresterea expresiei ciclooxigenazei-2 de catre mastocite.

Disfunctia endoteliala este procesul de baza in initierea si promovarea procesului aterosclerotic. Endoteliul vascular regleaza homeostazia vasculara prin sase functii majore : modularea permeabilitatii vasculare, modularea tonusului vasomotor, modularea homeostziei coagularii, reglarea inflamatiei si imunitatii, reglarea cresterii celulare, oxidarea LDL-colesterol (45). Disfunctia endoteliala vasomotorie duce la cresterea rigiditatii arteriale, in special pe vasele mari, cu consecinte directe asupra functiei cardiace (46). Endoteliul vascular poate fi cosiderat un organ activ endocrin, paracrin si autocrin, cu numeroase functii de sinteza si metabolice, in genral mediate de NO (47).

Reducerea biodisponibilitatii substantelor vasodilatatoare (in special NO) si cresterea ponderii celor vasoconstrictoare reprezinta initierea disfunctiei endoteliale. Cresterea stresului oxidativ asociat factorilor de risc cardiovasculari duce la aparitia leziunilor vasculare si cresterea permeabilitatii celulelor endoteliale disfunctionale pentru particulele de LDL-colesterol, urmate de oxidarea acestora in intima arteriala. Ca o consecinta sunt eliberati o serie de factori de crestere celulara si profibrotici, crescand proliferarea celulelor musculare netede si producerea de colagen in exces, cu initierea formarii placii de aterom (48).

Persistenta factorilor ce induc disfunctia endoteliala (fumat, DZ, HTA, dislipidemie, obezitate, factori genetici, microalbuminurie) placa de aterom va evolua spre stadiul de vulnerabilitate, instabila, ce se poate complica prin eroziune sau ruptura (49).

Markeri biochimici corelati disfunctiei endoteliale sunt considerati a fi mai importanti : hsCRP, ligandul CD40, P-selectina, factorul Von Willebrand, IL-6,-18, microalbuminuria si markeri ai stresului oxidativ.