LUPUSUL ERITEMATOS DISEMINAT (LED)

LUPUSUL ERITEMATOS DISEMINAT (LED)

Lupsul eritematos diseminat (LED), se mai cunoaste si sub numele de lupus eritematos sistemic (LES), boala lupica sau sindroamele lupice. Este boala imuna cea mai bine studiata si dovedita ca afectiune autoimuna sistemica a tesutului colagen. Numele de lupus a fost atribuit acestei afectiuni `n evul mediul, pare-se datorita aspectului evocator al acestui animal, pe care-l reprezinta unii pacienti cu leziuni cutanate. Prima semnalare la animale i se datoreaza lui Lewis si col.1965 (cit. Gherghariu) care o diagnostica la caini. Ulterior se semnaleaza la pisici si la o linie de soareci (NZB) care au o predispozitie genetica. O asemenea predispozitie a fost observata si la unele rase de caini, cum ar fi Ciobanescul german si Beagle. ~n functie de sex, se pare ca boala este prevalenta la femele. Au fost raportate cazuri familiale, de obicei la gemeni, dar si la generatii succesive.

Factorul imunologic pare sa creeze predispozitie, facilitand instalarea sindroamelor lupice. Particularitatea imunologica cea mai semnificativa, consta `n exacerbarea imunitatii umorale, asociata cu deprimarea imunitatii celulare. Un numar considerabil de anticorpi au fost pusi `n evidenta `n serul si tesuturile bolnavilor de LES: anticorpi antieritrocitari, antileucocitari, antitrombocitari, antimuschi neted, etc. Acesti anticorpi apartin principalelor clase de imunoglobuline (IgA, IgM, IgG). Cate odata ei apartin unei singure clase ( de regula IgG), dar de obicei apartin mai multora.

~n centrul imunopatogenezei se situeaza fenomenul LE, ce consta `n formarea de celule de lupus eritematos, cunoscute sub numele de celule LE. Acestea sunt de fapt polimorfonucleare care contin `n citoplasma, alaturi de nucleul propriu si nucleii alterati ai altor celule. Din aceasta cauza celulele LE sunt mai mari decat celelalte neutrofile.

Formarea celulelor LE depinde de prezenta unor anticorpi antinucleari, capabili sa reactioneze cu nucleoproteinele. Ascesti anticorpi apartin clasei IgG si sunt anti-AND si antinucleoproteine (factorul LE). Celulele LE sunt considerate drept caracterisrtice pentru diagnosticul pozitiv al LES, `nsa pot sa apara inconstant si `n alte boli cu componenta imuna.

Boala lupica este considerata o colagenoza, fiind inclusa `n grupul bolilor autoimune ale tesutului conjuntiv. Clinic se manifesta ca o boala generala cu manifestari foarte variate. Din multitudinea de leziuni `nregistrate, 4 sunt `n mod deosebit importante: cutanate, renale, sinoviale si serozite. La caini sunt mai bine exprimate leziunile de poliartrita si dermatita. Acestea din urma evolueaza cu producerea unor zone de alopecie (mai ales la extremitatea cefalica) `nsotita de hiupercheratoza, uneori de aspect verucos.

Din multitudinea de autoanticorpi descrisi in LED tipurile cele mai frecvente si cele mai semnificative pentru diagnostic sunt cele ale anticorpilor antinucleari. Dupa specificitatile demonstrate, acesti anticorpi sunt: antinucleoproteina, anti-ADN nativ (bicatenar) sau denaturat (monocatenar), anti-ARN, anticentromer, antihistone. In afara de Atc. antinucleari, in lupus sau mai descris anticorpi antieritrocitari, antitrombocitari, anticoagulantul lupic, factorul reumatoid sau anticorpii anticardiolipinici (care produc reactiile fals-pozitive pentru sifilis).

Prezenta anticorpilor antinucleari poate fi pusa in evidenta prin mai multe metode:

- examenul frotiurilor de sange periferic, evidentiaza in 70-90% din cazuri prezenta clonelor Hargraves (celulele LE): polimorfonucleare care au fagocitat nuclei alterati ai altor polimorfonucleare. Acesti nuclei se prezinta sub forma unor mase amorfe palid-liliachii (corpi hematoxilinici). Fenomenul nucleofagocitozei poate fi reprodus in vitro prin incubarea leucocitelor normale cu ser bolnav (fenomenul Hazerick). Formarea corpilor hematoxilinici este rezultatul actiunii Atc. antinucleoproteinici asupra nucleilor-tinta, iar fagocitarea lor (cu formarea celulelor LE) este facilitata de fixarea secundara a complementului. Uneori pot fi surpinse imagini de rozete: corpi hematoxilinici pe suprafata carora au aderat mai multe polimorfonucleare. Corpii hematoxilinici pot fi observati si in cupe tisulare. Celulele LE reprezinta un criteriu major de diagnostic.

- imunofluorescenta evidentiaza existenta mai multor categorii de anticorpi antinucleari. Serul bolnavilor este aplicat pe celule hepatice sau renale de sobolan. Fixarea autoanticorpilor pe nuclei este demonstrata cu ajutorul unui antiser fluorescent. Pot fi observate 4 modele de distributie a fluorescentei: omogen (traduce prezenta de anticorpi anti-dezoxinucleoproteine), periferic (evoca Atc. anti-ADN), patat (evidentiaza Atc. solubili anti-nucleari) si nucleolar. Prezenta Atc. anti-nucleari este cvasi-constanta in puseul acut, evolutiv al bolii. Testul poate fi pozitiv si in alte boli autoimune: poliartrita reumatoida, sclerodermie, hepatita lupoida, ciroza biliara primitiva, miastenie, anemie hemolitica autoimuna, unele limfoame. De aceea diagnosticul de LED nu se poate sprijini in exclusivitate pe acest test.

- dozarea radioimuna (testul Farr) este metoda cea mai specifica. Preparate marcate (cu C¹⁴ sau cu I¹²⁵) de ADN-nativ, de ADN denaturat sau de ARN sunt incubate cu serul bolnavului. Complexele formate de aceste substrate cu Atc. specifici sunt separate, iar masurarea radioactivitatii evalueaza concentratia Atc. respectivi.

- hemaglutinarea evidentiaza Atc. anti-antigene nucleare solubile noncromatiniene (Atg.Sm). Acesti anticorpi sunt foarte specifici pentru lED, dar incidenta lor nu depaseste 30% din cazuri.

Este de retinut ca Atc. antinucleari (AAN) nu sunt specifici pentru LED. Ei pot exista in titruri mici, fara rasunet clinic, la varstnici, pot insoti alte colagenoze sau boli cu substrat autoimun (lupusul discoidal, poliartrita reumatoida, sindromul Sjogren, sclerodermie, hepatita cronica activa) sau pot surveni dupa unele tratamente (hidralozina, izoniazida, procainamida, beta blocantele; care induc asa numitul 'lupus iatrogen').

Mecanismele care stau la baza acestor alterari imune sunt imperfect cunoscute. Doua argumente ar sprijini ipoteza asocierii LED cu un anumit teren genetic: frecventa mai mare a LED la persoane purtatoare ale Atg. CMH DRw2 si DRw3 si modelul natural al soarecilor de rasa NZB, care dezvolta spontan pe masura ce avanseaza in varsta, o succesiune de tulburari autoimune printre care anemie hemolitica cu test Coombs pozitiv, anticorpi anti-ADN si anticorpi anti-limfocite T cu deprimarea functiei supresoare. Aceasta explica augmentarea raspunsurilor anticorpice printre care s-ar plasa si productia auto-Atc. semnalata mai sus. Existenta hipergamaglobulinemiei in asociere cu scaderea numarului limfocitelor T circulante sugereaza ca lupusul uman reproduce in buna parte pe cel murin. Limfocitele B sunt hiperactive in puseele clinice ale LED: proliferarea lor in cultura este de 10 ori mai mare decat aceea a limfocitelor B normale. Cultivarea limfocitelor T normale in prezenta unor seruri fluorescente (normale si lupice) arata o marcare puternica a limfocitelor incubate cu ser bolnav, demonstrand existenta de anticorpi anti-LfT. Acesti anticorpi ar explica reducerea numarului de LfT din fazele active ale evolutiei. Alte observatii au obiectivat ca aceasta depletie afecteaza celulele Ts. In felul acesta se inchide un cerc vicios: hiperactivitate B (semiautonoma nativa)- disfunctia reglarii T (prin scaderea Ts)- pierderea controlului asupra limfocitelor B (cu autointretinerea procesului) si asupra clonelor autoreactive ( cu aparitia auto-Atc.descrisi). Factorii declansatori posibili ai acestui 'mecanism circular' ar putea fi infectiile (mai ales cele virale) asistate de profilul hormonal (hormonii feminini accentueaza raspunsurile imune si explica de ce aproape 90% din pacientii cu LED sunt femei). Sarcina este un factor agravant major al evolutiei in stransa legatura cu oscilatiile cortizolemiei. Cresterea acesteia in ultima jumatate a sarcinii ar avea rol protectiv. In schimb prabusirea sa dupa delivrenta explica agravarile care survin frecvent in postpartum.

~n privinta tratamentului se precizeaza ca nu exista o terapie etiologica. Se administreaza produse care sa diminueze producerea de anticorpi si combaterea proceselor inflamatorii (corticosteroizi, medicamente imunosupresive). La acestea se pot asocia levamisolul si "hormonul timic". Ameliorarea spectaculoasa a leziunilor din LES se obtine prin plasmoforeza, procedeu ce duce la `ndepartarea din ser a unor componente si a complexelor imune, considerate ca principal factor lezant. Cu toate acestea LED ramane o boala cu un prognostic nefavorabil.