Principalele structuri implicate in anxietate

Principalele structuri implicate in anxietate

1 Nucleii trunchiului cerebral

Nivelul de arousal este, in mare masura, controlat de aceeasi nuclei din trunchiul cerebral care sunt importanti in biologia anxietatii. Acestia sunt locus coeruleus (sursa noradrenalinei), nucleii rafeului dorsal (sursa serotoninei) si nucleu paragigantocelular.

Primele teorii biologice ale anxietatii sustineau ca locus coeruleus joaca un rol central in anxietate. Stimularea acestuia cu yohimbina - un antagonist al autoreceptorului alfa-2-noradrenergic - creste activitatea in locus coeruleus si produce in acelasi timp anxietate. Clonidina, un agonist al acestui autoreceptor, reduce activitatea in locus coeruleus si diminueaza anxietatea. Efecte anxiolitice sunt obtinute si cu alte medicamente care reduc activitatea acestui nucleu, cum ar fi benzodiazepinele si opiaceele. Deci, aceste prime studii sugerau ca anxietatea este direct relationata cu nivelul de activitate la locus coeruleus.

Studii mai recente au evidentiat rolul locus coeruleus in vigilenta si procesarea semnalelor senzoriale. Dar, nucleul paragigantocelular primeste primul aferente senzoriale. De aceea, el se afla intr-o pozitie privilegiata pentru a integra o gama larga de informatii de la surse interne si externe, si de a coordona activitatea lui locus coeruleus si a nucleilor ce controleaza sistemul nervos simpatic. Nucleul paragigantocelular contine receptori noradrenergici, serotonergici, colinergici si glutamatergici, dar si chemoreceptori implcati in monitorizarea dioxidului de carbon.

Nucleul de arousal este contzrolat de nucleii rafeului dorsal, de CRH, de sistemul limbic si de cortexul prefrontal. Nucleii trunchiului cerebral, in special locus coeruleus, par a fi mai degraba un sistem de amplificare si nu sursa primara a anxietatii.

Aria limbica mezencefalica este originea sistemelor asociate cu evitarea si abordarea. Aceste sisteme sunt organizate ierarhic, efectul de pedeapsa fiind mediat de sistemul periventricular care trece din mezencefal prin hipotalamusul ventromedial spre sptum si orbitofrontal. Conexiunile directe dintre hipotalamus si amigdala mediaza eliberarea noradrenalinei si cortizolului in timpul situatiilor emotionale. Dupa aceasta, acesti hormoni isi exercita actiunea in sistemul nervos, in special la nivelul amigdalei.

2 Complexul amigdalian

Cercetarile din ultimii 20 de ani au dovedit ca amigdala este una dintre regiunile creierului ce joaca un rol central in biologia anxietatii. Ea este implicata in achizitia si expresia fricii conditionate, in encodarea si reactualazarea informatiei declarative emotionale si in identificarea expresiilor emotionale. De asemenea, studii cu ajutorul RMN functional pe subiecti normali au aratat ca amigdala stanga si corpul insular se actveaza atunci cand subiectiolr li se prezinta evenimente relationate verbal, si nu experiential, cu un rezultat aversiv, deci trebuie sa-si reprezinte valoarea avesrsiva a stimulului. In concluzie, amigdala este implicata in reprezentarea mentala a fricii, inclusiv la oamenii sanatosi. Adolescentii si copiii cu anxietate generalizata si copiii cu anxietate generalizata prezinta un volum anormal de mare al amigdalei drepte (Schore, 2001). Stimularea electrica a amigdalei produce anxietate, frica, reamintirea unor evenimente trauamatice si cresterea secretiei de cortuzol. O activare amigdaliana excesiva a zonei periapeductale cenusii conduce la inghetare comportamentala (freezing), atac de panica, cresterea sensibilitatii la durere, retragere sociala si cresterea activitatii arousalului. O activitate amigdaliana excesiva a hipotalamusului lateral si a locus coeruleus conduc la cresterea activitatii simpatice, a arousalului si insomnii.

Complexul amigdalian are dimensiunea de 12/15 min (la om) si este format din 12 regiuni diferite, fiecare putand fi impartita in cateva subregiuni. Zonele cele mai relevante in conditionarea aversiva sunt nucleul lateral (LA), nucleul bazal (B), nucleul bazal accesor (AB) si nucleul central (CE), precum si conxiunile dintre acestia. In alte clasificari, nucleul bazal este numit bazolateral iar cel bazal accesor - bazomedial.

In conditionarea aversiva, inputurile stimulului conditionat (SC) ajung la amigdala pe cateva cai. Cele mai multe studii s-au efectuat pe stimuli auditivi si, in mai mica masura, pe vizuali.

Toate categoriile de inputuri ajung la amigdala in LA si lezarea LA duce la afectarea conditionarii aversive fata de SC auditivi. Inputurile auditive ajung la LA atat de la nucleii audutivi talamici cat si de la cortexul auditiv, iar conditionarea aversiva fata de un stimul auditiv simplu este mediata de fiecare dintre aceste cai. In ceea ce priveste stimulii vizuali, stimulii sunt transmisi spre LA fie prin proiectii directe talamo-amigdaliene (nucleul lateral posterior talamic - nucleul lateral amigdalian) fie prin cai talamo-cortico-amigdaliene (corpii geniculati laterali talamici - cortex temporal - cortex perirhinal - nucleu lateral amigdalian; sau nucleuul lateral posterior talamic - cortex temporal - cortex perirhinal - nucleu lateral amigdalian) (Shi si Davis, 2001).

Conditionarea aversiva fata de cortexul in care a aparut stimulul aversiv necesita atat amigdala cat si hipocampusul. Zonele CAI hipocampica si subiculum hipocampic proiecteaza spre B si AB iar lezarea acestor zone interfereaza cu conditionarea aversiva contextuala. Dupa realizarea unei conditionari aversive creste activitatea undelor theta dintre amigdala laterala si zona C1 hipocampica, iar aceasta crestere ritmica sicronizata este si mai semnificativa in timpul confruntarii ulterioare cu stimulul conditionat aversiv si a declansarii reactiei de inghetare comportamentala (freezing) (Seidenbether si colab., 2003).

Din nucleul central amigdalian (CE) pornesc eferente spre diferiti nuclei hipotalamici si din trunchiul cerebral ce sunt implicati in expresia conditionarii aversive

Astfel:

1. Spre hipotalamusul lateral se activeaza sistemul nervos simpatic care produce tahicardie, raspuns galvanic al pielii, paloare faciala, dilatarea pupilelor, cresterea presiunii sangvine.

2. Spre ramura dorsala a nervului vag si nucleul ambiguu se activeaza sistemul nervos parasimpatic ce produce senzatii gastrice, urinare, defecatie si bradicardie.

3. Spre nucleul parabrahial se produce accentuarea respiratiei.

4. Spre aria ventrala tegmentala, locus coeruleus si nervul lateral dorsal tegmentalse activeaza secretia de dopamina, noradrenalina si acetilcolina, ceea ce conduce la cresterea arousal-ului si hipervigilenta.

5. Spre nucleul reticular caudal pontin se accentueaza reflexele, conducand la reflexul de tresarire.

6. Spre zona periapeductului cenusiu conducand la inghetarea comporatmentala (freezing).

7. Spre nervii trigemen si facial ce influenteaza deschiderea gurii si miscarile mandibulei producand expresia faciala de frica.

8. Spre nucleul periventricular hipotalamic ce elibereza ACTH-ul care la randul sau elibereaza cortizolul.

CE are o proiectie directa catre nucleul paraventricular hipotalamic ai carui neuroni contin CRH, vasopresina si ocitocina, substante ce declanseaza eliberarea de ACTH din hipofiza.

9. CE are proiectii si spre nucleul pat al striei terminalis (BNST). Hipocalmul proiecteaza prin tractul cortico-hipotalamic spre nucleul periventricular hipotalamic si spre nucleul pat al striei terminalis, care la randul lui proiecteaza spre nucleul periventricular hipotalamic influientand activitatea axei hipotalamius - hipofiza - glande adrenale. In acest mod, hipocalmul si amigdala au efecte independente asupra nucleului periventricular hipotalamic, iar influentele lor convergente sau conflictuale sunt sortate la nivelul nucleului pat al striei terminalis. Nucleul pat al striei terminalis este cunoscut la amigdala laterala extinsa. Astfel, stimularea electrica sau chimica a CE nu activeaza doar proiectiile spre hipotalamus si trunchiul cerebral dar si celulele din CE ce proiecteaza in BNST.

10. Eliberarea de noradrenalina in neuronii motori, prin activare de catre BNST a locus coeruleus, sau prin proiectiile catre neuronii serotonergici ai refeului dorsal, conduce la accentuarea performantei motorii in timpul fricii, deoarece atat noradrenalina cat si serotonina faciliteaza excitarea neronilor motori.

In prezenta stimulilor amenintatori, amigdala controleaza atat exprimarea fricii dar si activitatea neuronala prefrontala. Garcia si colab. (1999) sugereaza o modulare amigdaliana anormala a activitatii prefrontale poate fi implicata in patofiziologia anumitor forme ale anxietatii. Insa aceasta relatie este biunivoca. In studii facute pe soareci, Morgan si colab., (2003) au evidentiat ca o conditionare aversiva ce dispare usor in mod normal, poate fi transformata intr-una greu de stins la soarecii cu leziuni ale cortexului medial prefrontal. Aceste date sugereaza ca o alterare in organuzarea regiunilor prefrontale mediale ii poate predispune pe oameni - in anumite situatii precum cele stresante - sa se conditioneze aversiv intr-un mod dificil de stins. Aceste modificari in functionarea cortexului medial prefrontal se pot datora unor factori genetici, de mediu sau unei combinatii (LeDoux, 2000).

3 Hipocampul

J.A. Gray (1982) a postulat existenta unui "sistem de inhibitie comportamentala" (BIS) care mediaza anxietatea si este localizat in doua regiuni limbice conectate intre ele - septul si hipocampul (numit din acest motiv si sistemul septo-hipocampic). Acest sistem se baza pe date care aratau ca in timpulunui atac de panica sau a anxietatii anticipatorii apar modificari in fluxul sanguin local in regiunea polului temporal (parte din sistemul limbic conectat cu hipocampul); de asemenea se mai cunostea faptul ca o activitate metabolica alterata in zona girusului parahipocampic predispune de atacuri de panica, iar administrarea de benzodiazepine in zona septo-hipocampic ar primi aferente despre starea curenta a organismului din regiunile senzoriale ale cortexului prin intermediul girusului parahipocampic si informatii despre rezultatele anticipate (sau planuri) de la cortexul prefontal. Gray spune ca subiculum hipocampic lucreaza ca un comparator, ce analizeaza starea actuala cu rezultatele anticipate. BIS-ul este sensibil la semnale de pedeapsa, ale ne-acordarii unei recompense anticipate, la stimuli noi si la stimuli care in mod natural produc frica. Out-put-urile BIS sunt: inhibitia comportamentala, cresterea arousal-ului si a atentiei. In completare la sistemul septo-hipocampic, Gray a sugerat ca tracturile noradrenergice ce leaga locus coeruleus de sistemul septo-hipocampic si caile serotonergice ce leaga nucleii rafeului dorsal de acelasi sistem sunt importante in controlul BIS. Intr-o situatie amenintatoare, aceste cai pot fi activate si influenteaza unele zone cerebrale, inclusiv sistemul septo-hipocampic, crescand abilitatea sa de comparator.

Date fiind datele ce dovedesc importanta amigdalei in conditionarea la frica, in arousal si detectarea stimulilor noi si aversivi, a datelor ce leaga activitatea zonei periapeductale cenusii in freezing, precum si implicarea proiectiilor amigdaliene spre aria ventrala tegmentala in suprimarea comportamentului aflat in desfasurare la aparitia unui stimul amenintator, modelul lui Gray se dovedeste a fi o suprasimplificare. Totusi, dat fiind rolul hipocampului in conditionarea aversiva contextuala si in procesarea spatiala (in interfata cu retelele perceptive si atentionale parietale), acest sistem probabil este implcat in dezvoltarea agorafobiei cu sau fara atac de panica (Roosevelt,1992).

Congruenta cu teoria unui hipocamp hiperactiv in anxietate, Ruit si Neafsey (1990) au demonstrat ca stimularea electrica sau chimica a partii ventrale a hipocampului la soareci influenteaza activitatea sistemului nervos vegetativ. Date fiind conexiunile reciproce foarte dense dintre hipocamp si cortexul orbitrofrontal intr-un circuit inchis hipocamp-orbitrofrontal median-cortex entorinal), ei sugereaza ca hipocampul poate influenta comportamentele specific anxioase prin faptul ca are rol in monitorizarea atentionala a proceselor emotionale in conjunctie cu orbitofrontalul median.

Este interesant ca dopamina (DA) si acetilcolina (Ach) exercita efecte opuse asupra anxietatii si memoriei de lucru in hipocamp si orbitofrontalul median. Astfel, proiectiile dopaminergice din aria ventrala tegmentala si cele colinergice din nucleii bazali a lui Meinert au impact fiecare in fel opus asupra raspunsurilor cognitiv-comportamentale declansate de circuitul hipocamp-orbitofrontal median. Administrarea de agonisti ai receptorului D2 dopaminergic in cortexul prefrontal median la soareci influenteaza in mod negativ memoria de lucru, iar administrarea de antagonisti o influenteaza in mod pozitiv. Prin contrast, agonistii D2 administrati in hipocampul ventral inbunatatesc memoria de lucru, iar antagonistii o slabesc. Dopamina pare sa influenteze anxietatea in cortexul prefrontal median, administrarea de agonisti ai dopaminei fiind anxiogena iar administrarea de antagonisti fiind anxiolitica. Nu exista date la nivelul hipocampului. In ce priveste Ach, in timp ce blocarea receptorului muscarinic M1 in cortexul orbitofrontal este anxiolitica, in hipocamp este anxiogena, iar adminstrarea de agonisti ai M1 la nivel de hipocamp este anxiolitica. In timp ce cresterea transmisiei colinergice in hipocampul dorsal exercita efecte anxiolitice, cresterea la nivelul cortexului prefrontal median exercita efecte anxiogene. Aceste efecte contrare asupra receptorului M1 in hipocamp versus prefrontalul median, sugereaza o conectivitate functionala circuitului hipocamp - orbitofrontalul median cu rol in reglarea comportamentului anxios.

Stimularea de tip fobic a subiectilor umani influenteaza fluxul sanguin local (Rcbf) in hipocamp, orbitofrontal si cortexul cingulat. De asemenea, raspunsul cardiovascular asociat cu efortul mental stresant este asociat cu modificari ale rCBF in regiunile mediale prefrontale si temporale, aceste regiuni fiind deci implicate in starile emotional-motivationale specifice efortului mintal sustinut si, in fine, date PET si RMN functional au demonstrat ca hipocampul si orbitofrontalul median sunt implicate in detectarea stimulilor noi, trasatura mentionata si in modelul BIS.

4 Cortexul prefrontal

Cele mai multe studii EEG au evidentiat scaderi in activitatea undelor cerebrale alfa, accelerari ale frecventei alfa, si cresteri in activitatea undelor beta asociate cu starile de anxietate , atat la indivizii normali, cat si la neurotici. De asemenea, s-a gasit o activitate de tipul undelor lente delta, theta si alfa lente in starile anxioase. Atat datele EEG cat si cele obtinute prin tehnici de imagistica cerebrala sugereaza ca cortexul drept joaca un rol mai important in perceptia si reactia la emotii negative (Rodriguez si colab.,1989). Aceste date corespund cu cele ale lui Davidson (1992) care, examinand asimetria undelor alfa prin EEG la subiectii normali, a descoperit ca o activare mai ridicata in regiunea prefontala stanga duce la o extictie mai rapida a conditionarilor aversive si o mai eficienta inhibare a reflexelor defensive, comparativ cu o activitate mai ridicata in prefrontalul drept. Sistemul limbic modifica activitatea cortexului prefrontal in timp ce cortexul in timp ce acesta influenteaza activitatea locus coeruleus. Emisfera dreapta, de asemenea, genereaza raspunsuri fiziologice ca raspuns la stimuli stresanti. Studiile EEG si de imagistica cerebrala au dovedit ca atunci cand prezente elemente cognitive, anxietatea activeaza prefrontalul drept. Pentru pacientii cu fobie de serpi, gandul la acestia creste rCBF in partea frontala dreapta. Schmidt (1999) a pus in evidenta faptul ca timiditatea este asociata cu o simetrie EEG in nivelul bazal de functionare a cortexului frontal drept. Indivizii cu scoruri ridicate la chestionarele ce masoara nivelul subiectiv de timiditate au o activare EEG bazala mai ridicata comparativ cu cei cu scoruri scazute. De asemenea, el a mai aratat ca subiectii timizi, dar in acelasi timp, sociabili, difera la nivelul functionarii bazale EEG frontale de cei care nu sunt timizi si sunt sociabili, precum si de cei care nu sunt timizi dar nici sociabili. Cei timizi si ne-sociabili prezinta o asimetrie EEG bazala mai pregnanta la nivelul frontal drept.

Studii mai recente au aratat ca cerebelul participa la functionarea lobilor frontali si poate modifica raspunsul anxios. In studiile pe animale, pierderea raspunsului de frica si reducerea comportamentului agresiv s-au observat dupa lezarea cerebelului medial. In studiile de imagistica mentala, s-a observat o activitate crescuta in structurile vermis si paravermiculare la pacientii cu tulburari obsesiv compulsive.

Simpson si colab. (2001) masurand rCBF pe subiecti normali au observat ca acsta descreste in timpul anxietatii de anticipare in doua regiuni ale cortexului prefrontal median: ariile 10/32 si 24/25. Aceste scaderi ale fluxului sanguin sunt invers corelate cu rapoartele subiective ale nivelului de anxietate, fiind cu atat mai scazut cu cat subiectii au fost mai putin anxiosi, in timp ce subiectii mai anxiosi au prezentat chiar o usoara crestere a rCBF. Aceste rezultate sunt consistente cu ipoteza ca scaderea rCBF reflecta un echilibru dinamic intre atentia centrata pe stimul si anxietatea subiectului, iar diferentelesunt expresia unui mod particular de functionare bazala partii mediale prefrontale, in special al cortexului cingulat anterior.

Regiunea paracingulata din cortexul ventromedian prefrontal (sau subgenual) este implicata in monitorizarea starilor emotionale la oameni in supravegherea comportamentului si controlul erorilor. De asemenea, este implicata in controlul inhibitor asupra amigdalei contribuind la eliminarea distrsului si mobilizarea resurselor spre retelele atentionale. Niveluri ridicate ale circulatiei sangvine in zona cortexului pregenual cingulat anterior este asociata cu frica si panica. Lezarea zonei dorsomedianei prefrontale (jonctiunea dintre ariile 9 si 32) conduce la un raspuns exagerat al ratei cardiace fata de stimulii conditionati aversiv. Aceasta zona trimite eferente catre aria apeductala cenusie controland astfel raspunsul cardiovascular asociat cu comportamentul in situatii de stres.

Nucleul Accumbens

La expunerea la situa'ii anxiogene, creste expresia CREB mesager, crestere care este asociata cu comportamentele anxioase. Complexul corpilor striati reprezinta o structura-cheie in controlul informatiei senzorio-motorii. Functia de interfata a striatului dorsal este extinsa si asupra formatiunilor mai limbice - cum este nucleul accumbens - care, la randul sau, joaca rolul unei interferente intre motivatie si actiune. Exista o influenta majora a accumbensului asupra raspunsului comportamental la stimulii emotionali (indiferent de natura lor). Una dintre functiile capsulei nucleului accumbens este cea de filtrare a raspunsului comportamental la stimuli emotionali prin controlarea intensitatii necesare stimulului pentru a produce exprimarea unei emotii adecvate, functie pe care o influenteaza activitatea locala a CREB. Activitatea locala a CREB afecteaza sensibilitatea la modificari ale mediului, cum ar fi o lumina puternica (situatie anxiogena), iar acest efect este datorat in-put-urilor din stria terminalis, care, se stie, are rol in controlul anxietatii.