REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.   DENUMIREA COMERCIALA A PRODUSULUI MEDICAMENTOS

MicardisPlus comprimate 40/12,5 mg

2.     COMPOZITIA CALITATIVA SI CANTITATIVA

Fiecare comprimat contine telmisartan 40 mg si hidroclorotiazida 12,5 mg.

Pentru excipienti, vezi 6.1.

3.     FORMA FARMACEUTICA

Comprimate.

Comprimate de forma ovala, cu doua straturi rosu si alb, gravate cu sigla societatii si codul H4.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicatii terapeutice

Tratamentul hipertensiunii arteriale esentiale.

Combinatia in doza fixa MicardisPlus (40 mg telmisartan/12,5 mg hidroclorotiazida) este indicata la pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat numai cu telmisartan.

4.2 Doze si mod de administrare

Adulti

MicardisPlus se va administra o data pe zi cu lichide, cu sau fara alimente, la pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat numai cu telmisartan. Se recomanda ajustarea dozei individuale pentru fiecare din cele doua componente inaintea trecerii la combinatia in doza fixa. Daca este adecvat din punct de vedere clinic, se poate avea in vedere trecerea directa de la monoterapie la combinatia fixa.

MicardisPlus 40/12,5 mg poate fi administrat la pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat cu Micardis 40 mg.

MicardisPlus 80/12,5 mg poate fi administrat la pacientii a caror tensiune arteriala nu este controlata adecvat cu Micardis 80 mg.

Afectare renala: Se recomanda monitorizarea periodica a functiei renale (vezi 4.4. Atentionari si precautii speciale pentru folosire)

Afectare hepatica: La pacientii cu tulburari hepatice usoare sau moderate, doza zilnica de MicardisPlus nu va depasi 40/12,5 mg o data. MicardisPlus nu este indicat la pacientii cu afectari hepatice severe. Tiazidele vor fi utilizate cu precautie la pacientii cu afectari ale functiei hepatice (vezi 4.4. Atentionari si precautii speciale).

Varstnici. Nu este necesara ajustarea dozei.

Copii si adolescenti. Siguranta si eficacitatea produsului MicardisPlus nu au fost stabilite la copii si la adolescenti pana la varsta de 18 ani.

4.3 Contraindicatii

Hipersensibilitate la oricare dintre substantele active sau la oricare dintre excipienti (vezi 6.1. Lista excipientilor).

Hipersensibilitate la alti derivati de sulfonamida (deoarece hidroclorotiazida este un produs medicamentos derivat al sulfonamidei)

Trimestrele doi si trei ale sarcinii si alaptarea (vezi 4.6. Sarcina si alaptarea)

Colestaza si afectiuni biliare obstructive

Afectare hepatica severa.

Afectare renala severa (clearance-ul creatininei < 30 ml/min)

Hipokaliemie refractara, hipercalcemie

4.4 Atentionari si precautii speciale

Afectare hepatica: MicardisPlus nu se va administra pacientilor cu colestaza, boli cu obstructie biliara sau insuficienta hepatica severa (vezi 4.3. Contraindicatii) deoarece telmisartan este eliminat in majoritate prin bila. Se asteapta ca acesti pacienti sa aiba un clearance hepatic redus al telmisartanului.

In plus, MicardisPlus va fi utilizat cu prudenta la pacientii cu functie hepatica alterata sau boala hepatica in evolutie, deoarece modificari minore ale echilibrului hidro-electrolitic pot precipita coma hepatica. Nu exista experienta clinica cu MicardisPlus la pacientii cu alterarea functiei hepatice.

Hipertensiune arteriala renovasculara: Exista un risc crescut de hipotensiune arteriala severa si insuficienta renala la pacientii cu stenoza bilaterala a arterelor renale sau cu stenoza arterei renale a rinichiului unic functional, tratati cu produse medicamentoase care afecteaza sistemul renina-angiotensina-aldosteron.

Afectiuni renale si transplant renal: MicardisPlus nu se va utiliza la pacientii cu afectiuni renale severe (clearance-ul creatininei <30 ml/min)(vezi 4.3. Contraindicatii). Nu exista experienta in ceea ce priveste administrarea MicardisPlus la pacientii cu transplant renal recent. Experienta cu MicardisPlus este modesta la pacientii cu afectare renala usoara pana la moderata, de aceea se recomanda monitorizarea periodica a concentratiilor plasmatice ale potasiului, creatininei si a acidului uric. La pacientii cu afectarea functiei renale poate sa apara azotemie asociata diureticului tiazidic.

Depletia de volum intravascular: La pacientii cu hipovolemie si/sau depletie de sodiu in urma unei terapii diuretice intensive, restrictie de sare din dieta, diaree sau varsaturi, poate sa apara hipotensiune arteriala simptomatica, in special dupa prima doza. Asemenea situatii trebuie corectate inainte de administrarea MicardisPlus.

Alte situatii asociate cu stimularea sistemului renina-angiotensina-aldosteron: La pacientii la care tonusul vascular si functia renala depind predominant de activitatea sistemului renina-angiotensina-aldosteron (de exemplu, pacienti cu insuficienta cardiaca congestiva severa sau cu o afectiune renala preexistenta, inclusiv stenoza de artera renala), tratamentul cu alte produse medicamentoase, care afecteaza acest sistem a fost asociat cu hipotensiune arteriala acuta, hiperazotemie, oligurie sau, rareori, insuficienta renala acuta.

Hiperaldosteronism primar: Pacientii cu hiperaldosteronism primar nu raspund, in general, la tratamentul cu medicamente antihipertensive, care actioneaza prin inhibarea sistemului renina-angiotensina. De aceea, folosirea MicardisPlus nu este recomandata.

Stenoza aortica si mitrala, cardiomiopatie hipertrofica obstructiva: Ca si in cazul altor vasodilatatoare, este necesara precautie speciala la pacientii suferind de stenoza aortica, stenoza mitrala sau de cardiomiopatie hipertrofica obstructiva.

Efecte metabolice si endocrine: Tratamentul cu tiazide poate sa scada toleranta la glucoza. La pacientii cu diabet zaharat poate fi necesara modificarea dozei de insulina sau a hipoglicemiantelor orale. Diabetul zaharat latent poate deveni manifest in timpul tratamentului cu tiazide.

Cresteri ale nivelelor de colesterol si trigliceride au fost asociate cu tratamentul diuretic cu tiazide; insa, la doza de 12,5 mg continuta in MicardisPlus, s-au raportat efecte minime sau nu s-au raportat efecte. La unii pacienti tratati cu tiazide poate sa apara hiperuricemie sau se poate precipita accesul de guta.

Dezechilibre electrolitice: Se vor efectua determinari ale electrolitilor din plasma la intervale adecvate, ca in cazul tuturor pacientilor care urmeaza tratament diuretic.

Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot produce dezechilibre hidro-electrolitice (inclusiv hipokaliemie, hiponatremie si alcaloza hipocloremica). Semne care avertizeaza aparitia dezechilibrului hidro-electrolitic sunt uscaciune a gurii, sete, slabiciune, letargie, somnolenta, neliniste, durere musculara sau crampe, oboseala musculara, hipotensiune arteriala, oligurie, tahicardie si tulburari gastro-intestinale, precum greata sau varsaturi (vezi 4.8.Reactii adverse).

Hipokaliemie

Desi poate sa apara hipokaliemie la utilizarea diureticelor tiazidice, terapia combinata cu temisartan poate reduce hipokaliemia indusa de diuretic. Riscul de hipokaliemie este mai mare la pacientii cu ciroza hepatica, la pacientii care prezinta diureza rapida, la pacientii care primesc un aport necorespunzator de electroliti si la pacientii care urmeaza un tratament concomitent cu glucocorticosteroizi sau ACTH (vezi, de asemenea, 4.5. Interactiuni cu alte produse medicamentoase, alte interactiuni).

Hiperkaliemie

Invers, datorita antagonismului dintre receptorii angiotensinei II (AT₁) si componenta telmisartan a produsului MicardisPlus, poate sa apara hiperkaliemia. Desi, in cazul produsului MicardisPlus, nu s-a studiat hiperkaliemia din punct de vedere clinic, factorii de risc pentru aparitia hiperkaliemiei includ insuficienta renala si/sau insuficienta cardiaca si diabetul zaharat. Diureticele care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau substituenti de sare care contin potasiu se vor administra cu precautie impreuna cu produsul MicardisPlus (vezi 4.5. Interactiuni cu alte produse medicamentoase, alte interactiuni).

Hiponatremie si alcaloza hipocloremica

Nu exista dovezi ca produsul MicardisPlus ar reduce sau ar preveni hiponatremia indusa de diuretice. Deficitul de clor este in general mic si, de obicei, nu necesita tratament.

Hipercalcemie

Tiazidele pot sa scada secretia urinara a calciului si pot sa produca o crestere usoara si intermitenta a calcemiei, in absenta unor tulburari cunoscute ale metabolismului calciului. O hipercalcemie marcata poate fi dovada unui hiperparatiroidism latent. Tiazidele trebuie intrerupte inainte de efectuarea testelor pentru functia paratiroidei.

Hipomagneziemie

S-a aratat ca tiazidele maresc excretia urinara a magneziului, ceea ce poate duce la hipomagneziemie (vezi 4.5. Interactiuni cu alte produse medicamentoase, alte interactiuni).

Sorbitol: Doza zilnica recomandata de MicardisPlus 40/12,5 mg comprimate contine 169 mg sorbitol. De aceea, MicardisPlus nu este recomandat la pacientii cu intoleranta ereditara la fructoza.

Diferente etnice: Dupa cum s-a observat la toti antagonistii angiotensinei, temisartanul este aparent mai putin eficace ca antihipertensiv la populatia de culoare, decat la cei de alte rase, posibil datorita prevalentei crescute a valorilor mici ale reninei la acest grup populational.

Altele: Ca pentru oricare alt medicament antihipertensiv, reducerea excesiva a tensiunii arteriale la pacientii cu cardiopatie ischemica sau ateroscleroza avansata poate provoca infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

Generale: Reactiile de hipersensibilitate la hidroclorotiazida pot sa apara la pacientii cu sau fara antecedente alergice sau de astm bronsic, dar este mai probabil sa apara la cei cu astfel de antecedente.

In cazul utilizarii diureticelor tiazidice nu s-a raportat exacerbarea lupusului eritematos sistemic.

4.5. Interactiuni cu alte produse medicamentoase, alte interactiuni

Litiu: In cazul administrarii concomitente de litiu si inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei au fost raportate cresteri reversible ale concentratiilor plasmatice de litiu si a toxicitatii acestuia. In cazul antagonistilor receptorului angiotensinei II, astfel de cazuri au fost raportate, de asemenea, rareori. In plus, eliminarea renala a litiului este redusa de tiazide si, in consecinta, riscul toxicitatii litiului poate fi crescut in cazul administrarii MicardisPlus. Co-administrarea de litiu si MicardisPlus va fi permisa numai sub stricta supraveghere si nu este recomandata. Daca aceasta asociere se dovedeste esentiala, se recomanda monitorizarea cu atentie a litemiei in timpul folosirii concomitente.

Produse medicamentoase asociate cu pierdere de potasiu si hipokaliemie (de ex. alte diuretice kaliuretice, laxative, glucocorticoizi, ACTH, amfotericina, carbenoxolona, penicilina G sodica, acid salicilic si derivatii sai). Daca aceste medicamente urmeaza sa fie prescrise impreuna cu combinatia hidroclorotiazida-telmisartan, se recomanda supravegherea concentratiilor plasmatice de potasiu. Aceste produse medicamentoase pot potenta efectul hidroclorotiazidei asupra potasiului plasmatic (vezi 4.4. Atentionari si precautii speciale).

Produse medicamentoase care pot creste valorile potasiului sau pot induce hiperkaliemia (de ex. inhibitorii ACE, diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu, substituenti de sare care contin potasiu, ciclosporina sau alte produse medicamentoase, cum ar fi heparina sodica). Daca aceste medicamente urmeaza sa fie prescrise impreuna cu combinatia hidroclorotiazida-telmisartan, se recomanda monitorizarea concentratiei potasiului plasmatic. Pe baza experientei privind utilizarea altor produse medicamentoase care afecteaza sistemul renina-angiotensina, utilizarea concomitenta a produselor medicamentoase de mai sus poate duce la cresterea potasiului plasmatic (vezi 4.4. Atentionari si precautii speciale).

Produse medicamentoase care sunt afectate de modificarile potasiului plasmatic: Se recomanda monitorizarea perioadica a potasiului plasmatic si ECG in cazul administrarii MicardisPlus impreuna cu medicamente care pot fi afectate de modificarile potasiului plasmatic (de ex. digitalice, antiaritmice) si urmatoarele medicamente care induc torsada varfurilor (care includ unele antiaritmice), hipokaliemia fiind un factor care predispune la torsada varfurilor.

antiaritmice clasa Ia (de ex. chinidina, hidrochinidina, disopiramida)

antiaritmice clasa III (de ex. amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida)

unele antipsihotice (de ex. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol) si

altele (de ex. bepridil, cisaprida, difemanil, eritromicina i.v., halofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina i.v.).

Digitalice: Hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazida favorizeaza aparitia aritmiilor digitalice (vezi 4.4. Atentionari si precautii speciale).

Alti agenti antihipertensivi: Telmisartanul poate potenta efectul hipotensiv al altor agenti antihipertensivi.

Alcool etilic, barbiturice, opioide sau antidepresive: poate sa apara potentare a hipotensiunii ortostatice.

Baclofen, amifostina: poate sa apara potentare a efectului antihipertensiv.

Medicamente antidiabetice (antidiabetice orale si insulina): poate fi necesara ajustarea dozei medicamentului antidiabetic (vezi 4.4. Atentionari si precautii speciale).

Metformina: Metformina va fi administrata cu precautie: risc de acidoza lactica indusa de o posibila insuficienta renala functionala datorata hidroclorotiazidei.

Rasini- colestiramina si colestipol: absorbtia hidroclorotiazidei este scazuta in prezenta rasinilor anionice schimbatoare de ioni.

Medicamente antiinflamatorii nesteroidiene: administrarea de medicamente antiinflamatorii nesteroidiene poate reduce efectele diuretice, natriuretice si antihipertensive ale diureticelor tiazidice la unii pacienti. La pacientii mai varstnici si la cei cu risc de deshidratare, exista un risc de insuficienta renala si, prin urmare, se recomanda monitorizarea functiei renale la initierea tratamentului.

Amine presoare (de ex. noradrenalina): efectul aminelor presoare poate fi scazut.

Curarizante antidepolarizante (de ex. tubocurarina): Efectul curarizantelor antidepolarizante poate fi potentat de hidroclorotiazida.

Produse medicamentoase utilizate in tratamentul gutei probenecid, sulfinpirazona si allopurinol: poate fi necesara ajustarea medicatiei uricozurice, deoarece hidroclorotiazida poate creste concentratia plasmatica a acidului uric. Poate fi necesara cresterea dozei de probenecid sau sulfinpirazona. Co-administrarea cu tiazide poate creste incidenta reactiilor de hipersensibilitate la allopurinol.

Saruri de calciu: diureticele tiazidice pot creste concentratia calciului plasmatic datorita excretiei scazute. Daca trebuie prescrise suplimente de calciu, se va monitoriza calciul plasmatic, iar doza de calciu trebuie ajustata corespunzator.

Beta-blocante si diazoxid: Efectul hiperglicemiant al beta-blocantelor si diazoxidului poate fi crescut de tiazide.

Anticolinergicele (de ex. atropina, biperiden) pot creste biodisponibilitatea diureticelor tiazidice prin scaderea motilitatii gastro-intestinale si a vitezei de golire a stomacului.

Amantadina: Tiazidele pot creste riscul reactiilor adverse la amantadina.

Agenti citotoxici: (de ex. ciclofosfamida, metotrexat): Tiazidele pot reduce excretia renala a medicamentelor citotoxice si pot potenta efectele lor mielosupresoare.

4.6. Sarcina si alaptarea

Sarcina (vezi 4.3. Contraindicatii): Nu exista studii adecvate cu privire la utilizarea MicardisPlus la gravide. Studiile la animale nu indica efect teratogen, dar au aratat fetotoxicitate. Prin urmare, ca masura de precautie, este de preferat ca MicardisPlus sa nu fie utilizat pe durata primului trimestru al sarcinii. Inainte de o sarcina planificata, se va trece la un tratament alternativ adecvat.

In al doilea si al treilea trimestru, substantele care actioneaza direct asupra sistemului renina-angiotensina pot produce afectarea, chiar moartea fatului in dezvoltare, de aceea MicardisPlus este contraindicat in al doilea si al treilea trimestru de sarcina.

Daca sarcina este diagnosticata in cursul tratamentului, MicardisPlus va fi intrerupt cat mai curand posibil.

Tiazidele traverseaza bariera feto-placentara si apar in sangele ombilical. Ele pot produce fatului tulburari electrolitice si chiar alte reactii decat cele care au aparut la adulti. S-au raportat cazuri de trombocitopenie neonatala si de icter fetal si neonatal, in cazul unui tratament cu tiazide la mama.

Alaptarea (vezi 4.3. Contraindicatii): MicardisPlus este contraindicat in timpul alaptarii, deoarece nu se stie daca telmisartanul se excreta in laptele uman. Tiazidele apar in laptele uman si pot inhiba lactatia.

4.7. Efecte asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

Nu s-au facut studii privind efectul asupra capacitatii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totusi, cand se efectueaza asemenea operatiuni trebuie avuta in vedere posibilitatea aparitiei ocazionale de ameteli sau somnolenta in timpul tratamentului antihipertensiv.

4.8. Reactii adverse

Combinatia in doza fixa

Incidenta generala a evenimentelor adverse raportate la administrarea produsului MicardisPlus a fost comparabila cu cea raportata in caz de administrare numai a telmisartanului, in studii randomizate controlate, in care 1471 pacienti randomizati au primit telmisartan plus hidroclorotiazida (835) sau numai telmisartan (636). Nu s-a stabilit o legatura intre reactiile adverse si doza si nu s-a constatat nici o corelatie cu privire la sexul, varsta sau rasa pacientilor.

Reactiile adverse raportate in toate studiile clinice si care apar mai frecvent (p<0,05) la administrare de telmisartan plus hidroclorotiazida, decat la placebo, sunt prezentate mai jos. In timpul tratamentului cu MicardisPlus, pot sa apara reactiile adverse cunoscute in cazul fiecarui component administrat singur, dar care nu au fost observate in studiile clinice.

Reactiile adverse au fost clasificate, in ceea ce priveste frecventa, utilizand urmatoarea conventie: foarte frecvente ( 1/10); frecvente ( 1/100, < 1/10); mai putin frecvente ( 1/1000, < 1/100); rare ( 1/10000, <1/1000); foarte rare (< 1/10000).

Ca si in cazul altor antagonisti ai angiotensinei II, s-au raportat cazuri izolate de angioedem, urticarie si alte reactii asemanatoare.

Determinari de laborator

Modificari ale determinarilor de laborator, observate in studiile clinice cu telmisartan si hidroclorotiazida, sunt prezentate mai sus (vezi 4.4. Atentionari si precautii speciale).

Reactiile adverse raportate anterior in legatura cu componentele individuale sunt reactii adverse potentiale si in cazul MicardisPlus, chiar daca nu au fost observate in studiile clinice cu acest produs.

Telmisartan:

Reactiile adverse au aparut cu aceeasi fecventa la pacientii tratati cu telmisartan si placebo.

Incidenta generala a evenimentelor adverse raportate in cazul telmisartanului (41,4%) a fost de obicei comparabila cu placebo, in studii controlate placebo. Lista reactiilor adverse de mai jos a fost intocmita pe baza studiilor clinice, care au inclus 5788 pacienti hipertensivi tratati cu telmisartan:

In plus, de la introducerea telmisartanului pe piata, rareori s-au raportat cazuri de eritem, prurit, slabiciune, insomnie, depresie, disconfort abdominal, varsaturi, hipotensiune arteriala, bradicardie, tahicardie, dispnee, eozinofilie, trombocitopenie, slabiciune si lipsa de eficacitate.

Determinari de laborator

S-a observat, dar nu frecvent, o scadere a hemoglobinei sau o crestere a acidului uric, manifestari care apar mai des in timpul tratamentului cu telmisartan, in comparatie cu placebo. In timpul tratamentului cu telmisartan au fost observate cresteri ale valorilor creatininemiei sau a enzimelor hepatice, dar modificarile acestor parametrii apar cu frecventa similara sau chiar inferioara, prin comparatie cu placebo (vezi 4.4. Atentionari si precautii speciale).

Hidroclorotiazida:

Hidroclorotiazida poate produce sau exacerba depletia de volum, care poate duce la dezechilibru electrolitic (vezi 4.4. Atentionari si precautii speciale).

Evenimentele adverse raportate in cazul utilizarii numai de hidroclorotiazida includ

Determinari de laborator

Hiperglicemie, glicozurie, hiperuricemie, dezechilibru electrolitic (inclusiv hiponatremie si hipokaliemie), cresteri ale colesterolului si trigliceridelor.

4.9. Supradozaj

Pacientii vor fi monitorizati atent, iar tratamentul va fi simptomatic si de sustinere. Tratamentul depinde de timpul de la ingerare si de severitatea simptomelor. Masurile recomandate includ provocarea varsaturilor si/sau lavajul gastric. In tratamentul supradozajului poate fi util carbunele activat. Electrolitii plasmatici si creatininemia vor fi monitorizati frecvent. Daca apare hipotensiune arteriala, pacientul va fi asezat in clinostatism si i se vor administra rapid solutii hidroelectrolitice pentru refacerea volumului circulant.

Cele mai probabile manifestari ale supradozajului cu telmisartan se asteapta sa fie hipotensiune arteriala si tahicardie; poate sa apara, de asemenea, bradicardie. Supradozajul cu hidroclorotiazida este asociat cu depletia electrolitilor (hipokaliemie, hipocloremie) si deshidratare rezultand din diureza excesiva. Cele mai frecvente semne si simptome de supradozaj sunt greata si somnolenta. Hipokaliemia poate produce spasme musculare si/sau aritmii accentuate, asociate cu utilizarea concomitenta de digitalice sau unele medicamente antiaritmice.

Nu exista date despre supradozajul cu telmisartan la om. Telmisartanul nu este eliminat prin hemodializa. Nu s-a stablit gradul in care este eliminata hidroclorotiazida prin hemodializa.

5. PROPRIETATI FARMACOLOGICE

5.1. Proprietati farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: antagonisti de angiotensina II si diuretic. Cod ATC: C09D A07

MicardisPlus este o combinatie a unui antagonist al receptorilor angiotensinei II, telmisartan, cu un diuretic tiazidic, hidroclorotiazida. Combinatia acestora are un efect antihipertensiv aditiv, reducand tensiunea arteriala intr-o masura mai mare decat fiecare component in parte. MicardisPlus administrat o data pe zi produce scaderi eficiente si regulate ale tensiunii arteriale in cadrul dozei terapeutice.

Telmisartan este un antagonist specific al receptorilor angiotensinei II, subtipul 1 (AT₁), activ pe cale orala. Telmisartan deplaseaza angiotensina II, avand afinitate foarte mare pentru situsul sau de legare de receptor la nivelul subtipului AT₁, responsabil de actiunile cunoscute ale angitensinei II. Telmisartan nu are activitate agonista partiala la nivelul receptorului AT₁. Telmisartan se leaga selectiv de receptorul AT_1. Legarea este de lunga durata. Telmisartan nu are afinitate pentru alti receptori, inclusiv receptorii AT₂ si alti receptori AT mai putin caracterizati. Rolul functional al acestor receptori nu este cunoscut, nici efectul posibil de suprastimulare a lor de catre angiotensina II, a carei concentratie este crescuta de catre telmisartan. Concentratia plasmatica a aldosteronului este scazuta de catre telmisartan. Telmisartan nu inhiba renina plasmatica umana si nu blocheaza canalele ionice. Telmisartan nu inhiba enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), enzima care degradeaza, de asemenea, bradikinina. De aceea, nu este asteptata potentarea reactiilor adverse mediate de bradikinina.

O doza de 80 mg telmisartan, administrata la voluntari sanatosi, inhiba aproape complet cresterea tensiunii arteriale provocata de angiotensina II. Efectul inhibitor se mentine peste 24 ore si este inca masurabil pana la 48 ore.

Dupa prima doza de telmisartan, activitatea antihipertensiva devine evidenta treptat in decursul a 3 ore. Reducerea maxima a tensiunii arteriale se realizeaza in general in 4-8 saptamani de la inceperea tratamentului si se mentine pe parcursul terapiei de lunga durata. Efectul antihipertensiv persista constant 24 ore de la administrare si include cele 4 ore dinaintea dozei urmatoare, asa cum arata masuratorile tensiunii arteriale efectuate in ambulator. Aceasta se confirma si prin masuratorile efectuate in momentul efectului maxim si imediat inainte de doza urmatoare (prin raportul efect inaintea dozei urmatoare/efect maxim, care se mentine constant peste 80% pentru doze de 40 si 80 mg telmisartan, in studiile clinice controlate cu placebo).

La pacientii cu hipertensiune arteriala, telmisartan reduce atat presiunea sistolica cat si pe cea diastolica, fara a afecta frecventa pulsului. Eficacitatea telmisartanului ca antihipertensiv este comparabila cu cea a altor medicamente reprezentative apartinand altor clase de antihipertensive (asa cum demonstreaza studiile clinice care compara telmisartanul cu amlodipina, atenololul, enalaprilul, hidroclorotiazida si lisinoprilul).

La intreruperea brusca a tratamentului cu telmisartan, tensiunea arteriala revine treptat, in decurs de cateva zile, la valorile initiale, fara evidentierea unei hipertensiuni de rebound.

Frecventa tusei seci a fost semnificativ mai mica la pacientii tratati cu telmisartan decat la cei tratati cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, asa cum arata studiile clinice care compara direct cele doua tratamente antihipertensive.

Nu sunt cunoscute efectele telmisartan asupra mortalitatii si morbiditatii cardiovasculare.

Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor tiazidice nu este complet cunoscut. Tiazidele afecteaza mecanismele reabsorbtiei electrolitice la nivelul tubilor renali, crescand direct excretia de sodiu si clor, in cantitati aproximativ egale. Actiunea diuretica a hidroclorotiazidei reduce volumul plasmatic, creste activitatea reninei plasmatice, creste secretia de aldosteron, crescand in consecinta pierderea urinara de potasiu si bicarbonat si scaderea potasiului plasmatic. Co-administrarea de telmisartan tinde sa inverseze pierderea de potasiu asociata cu aceste diuretice, probabil prin blocarea sistemului renina-angiotensina-aldosteron. In cazul hidroclorotiazidei, debutul diurezei are loc in 2 ore, iar efectul maxim are loc la circa 4 ore, actiunea persistand aproximativ 6-12 ore.

Studiile epidemiologice au aratat ca tratamentul cu hidroclorotiazida pe termen lung reduce riscul mortalitatii si morbiditatii cardiovasculare.

Efectele combinatiei in doza fixa de telmisartan/hidroclorotiazida (HCTZ) asupra mortalitatii si morbiditatii cardiovasculare nu sunt cunoscute pana in prezent.

5.2 Proprietati farmacocinetice

Administrarea concomitenta de hidroclorotiazida si telmisartan nu pare sa afecteze farmacocinetica niciunuia dintre medicamente la subiecti sanatosi.

Absorbtie: Telmisartan: Dupa administrare orala concentratiile maxime de telmisartan se ating in 0,5 - 1,5 ore de la administrare. Biodisponibilitatea absoluta pentru telmisartan la dozele de 40 mg si 160 mg a fost de 42%, respectiv 58%. Alimentele reduc usor biodisponibilitatea telmisartanului, ducand la reducerea ariei de sub curba concentratiei plasmatice in functie de timp (ASC) cu aproximativ 6%, pentru un comprimat de 40 mg si cu aproximativ 19%, la o doza de 160 mg. Dupa 3 ore de la administrare, concentratiile plasmatice sunt similare, indiferent daca telmisartanul a fost administrat pe nemancate sau cu alimente. Este probabil ca mica reducere a ASC sa nu produca o scadere a eficacitatii terapeutice. Farmacocinetica telmisartanului administrat oral nu este lineara la doze intre 20 si 160 mg, cu cresteri disproportionale ale concentratiei plasmatice (C_max si ASC) la doze crescute progresiv. Telmisartanul nu se acumuleaza semnificativ in plasma dupa administrari repetate.

Hidroclorotiazida: Dupa administrarea orala de MicardisPlus, concentratiile maxime de hidroclorotiazida se ating in aproximativ 1- 3 ore de la administrare. Pe baza excretiei renale cumulative a hidroclorotiazidei, biodisponibilitatea absoluta a fost de aproximativ 60%.

Distributie: Telmisartanl se leaga in mare masura de proteinele plasmatice (>99,5%), in principal de albumina si de alfa-1 glicoproteina acida. Volumul aparent de distributie pentru telmisartan este de aproximativ 500 l, indicand o legatura tisulara suplimentara.

Hidroclorotiazida se leaga in proportie de 68% de proteinele plasmatice si volumul sau aparent de distributie este de 0,83 - 1,14 l/kg.

Metabolizare si eliminare: Telmisartan: dupa administrare intravenoasa sau dupa administrare orala a telmisartanului marcat ¹⁴C, cea mai mare parte din doza administrata (>97%) a fost eliminata prin fecale, pe calea excretiei biliare. In urina au fost gasite numai cantitati mici. Telmisartan este metabolizat prin glucuronoconjugare, formand acilglucuronid, produs inactiv din punct de vedere farmacologic. Glucuronidul produsului initial este singurul metabolit care a fost identificat la om. Dupa o singura doza de telmisartan marcat ¹⁴C, glucuronidul reprezinta 11% din radioactivitatea masurata in plasma. Izoenzimele citocromului P450 nu sunt implicate in metabolizarea telmisartanului. Clearance-ul plasmatic total al telmisartanului dupa administrare orala este >1500 ml/min. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a fost >20 ore.

Hidroclorotiazida: Hidroclorotiazida nu este metabolizata in organism la om si este eliminata aproape nemodificata prin urina. Aproximativ 60% din doza orala se elimina nemodificata intr-un interval de 48 ore. Clearance-ul renal este de aproximativ 250-300 ml/min. Timpul de injumatatire plsmatica prin eliminare a hidroclorotiazidei este de 10-15 ore.

Populatii speciale

Pacienti varstnici: Farmacocinetica telmisartanului nu difera la varstnici fata de cei cu varste sub 65 ani.

Sex: Concentratiile plasmatice de telmisartan sunt in general de 2 -3 ori mai mari la femei decat la barbati. Insa in studiile clinice, nu s-au constatat cresteri semnificative ale raspunsului tensiunii arteriale sau a frecventei hipotensiunii arteriale ortostatice la femei. Nu este necesara ajustarea dozei. A existat o tendinta catre concentratii plasmatice mai mari ale hidroclorotiazidei la femei decat la barbati. Acest fapt nu este considerat ca avand relevanta clinica.

Pacienti cu afectare renala: Excretia renala nu contribuie la clearance-ul telmisartanului. Pe baza experientei modeste la pacienti cu afectare renala usoara pana la moderata (clearance-ul creatininei de 30-60 ml/min, media de aproximativ 50 ml/min) nu este necesara ajustarea dozei la pacientii cu functie renala scazuta. Telmisartan nu este eliminat din sange prin hemodializa. La pacienti cu afectare renala, rata eliminarii hidroclorotiazidei este redusa. Intr-un studiu tipic la pacienti cu un clearance mediu al creatininei de 90 ml/min, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare a hidroclorotiazidei a fost marit. La pacienti anurici, timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare este de aproximativ 34 ore.

Pacienti cu afectare hepatica: Studiile de farmacocinetica la pacienti cu afectare hepatica au aratat o crestere a biodisponibilitatii absolute de pana la aproape 100%. Timpul de injumatatire plasmatica prin eliminare nu este modificat la pacientii cu afectare hepatica.

5.3. Date preclinice de siguranta

In studiile preclinice de siguranta, efectuate prin administrarea combinata de telmisartan si hidroclorotiazida, la sobolani si caini normotensivi, doze care produc expunere comparabila cu cea din zona terapeutica clinic nu au condus la date suplimentare celor care au fost observate dupa administrarea individuala a fiecarei substante. Datele de toxicologie observate par a nu avea nici o relevanta pentru tratamentul la om.

De asemenea, datele de toxicologie, bine cunoscute din studiile preclinice, atat pentru inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, cat si pentru antagonisti ai receptorilor angiotensinei II, au fost: reducere a parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobina, hematocrit), modificari ale hemodinamicii renale (cresteri ale ureei si creatininei in sange), cresterea activitatii reninei plasmatice, hipertrofia/hiperplazia celulelor juxtaglomerulare si leziuni ale mucoasei gastrice. Leziunile gastrice pot fi prevenite/ameliorate prin administrarea suplimentara de sare pe cale orala. La caine, s-au observat dilatare si atrofie tubulara renala. Se considera ca aceste modificari se datoreaza activitatii farmacologice a telmisartanului.

In studiile in vitro nu s-au evidentiat pentru telmisartan efecte mutagene si activitate clastogena relevanta; la sobolani si soareci nu s-au evidentiat efecte carcinogene. Studiile cu hidroclorotiazida au aratat dovezi echivoce pentru efecte genotoxice sau carcinogene, in cadrul unor modele experimentale. Totusi, experienta vasta pentru administrarea de hidroclorotiazida la om nu a dovedit o asociere intre utilizarea acesteia si cresterea frecventei neoplasmelor.

Pentru potentialul toxic fetal al combinatiei telmisartan/hidroclorotiazida, vezi 4.6. Sarcina si alaptarea.

6. PROPRIETATI FARMACEUTICE

6.1. Lista excipientilor

Lactoza monohidrat, stearat de magneziu, amidon de porumb, meglumina, celuloza microcristalina, povidona (K25), oxid rosu de fer (E172), hidroxid de sodiu, amidonglicolat de sodiu (tip A), sorbitol (E420).

6.2. Incompatibilitati

Nu este cazul

6.3.     Perioada de valabilitate

3 ani

6.4. Precautii speciale pentru pastrare

A se pastra in ambalajul original, pentru a se feri de umiditate

6.5. Natura si continutul ambalajului

Cutie cu 2 blistere a cate 7 comprimate.

Cutie cu 4 blistere a cate 7 comprimate.

Cutie cu 8 blistere a cate 7 comprimate.

Cutie cu 14 blistere a cate 7 comprimate.

Cutie cu 28 blistere a cate un comprimat.

Este posibil ca nu toate tipurile de ambalaj sa fie comercializate.

6.6. Instructiuni privind pregatirea produsului medicamentos in vederea administrarii si manipularea sa

Ocazional, s-a observat ca stratul exterior al blisterului se separa de stratul interior, intre compartimentele blisterului. Daca acest fenomen se observa, nu este necesara nici o actiune.

7.          DETINATORUL AUTORIZATIEI DE PUNERE PE PIATA

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str.173,

D-55216 Ingelheim am Rhein, Germania

8. NUMARUL DIN REGISTRUL PRODUSELOR MEDICAMENTOASE

3063/2003/01-02-03-04-05

9. DATA AUTORIZARII SAU A ULTIMEI REAUTORIZARI

Autorizare- Ianuarie, 2003

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Martie 2006