Aspirina. Acetaminofenul. Antiinflamatoarele. Nesteroidiene

Aspirina. Acetaminofenul. Antiinflamatoarele. Nesteroidiene

Acidul Salicilic

Salcie, mesteacan, mirt

Cum se produce expunerea

Prescriptii medicale

Percodan (aspirina + codeina)

Fiorinal (aspirina + barbiturice)

Ecotrin (aspirina tamponata)

Supradozare in caz de guturai, tuse, bataturi, artrita

Farmacocinetica

T₁ 4 ore

Usor acid (pKa = 3.0)

Vd = 0.15 0.35 L/Kg

Metabolizare hepatica

Excretie renala a medicamentului liber

Aspirina persistenta

O femeie de 40 de ani se prezinta cu tinnitus dupa ingestia unei cantitati necunoscute de aspirina

Nivel la 8 ore = 64 mg/dL

Nivel la 24 de ore = 63 mg/dL

Nivel la 48 de ore = 64 mg/dL

Nivel la 60 de ore = 7 mg/dL

Fiziopatologie

Initial alcaloza respiratorie

Acidoza metabolica

Acidemie

Deshidratare si dezechilibre electrolitice

Alcaloza Respiratorie Initiala

Stimulare directa a maduvei

Cresterea sensibilitatii centrului respirator la pH si pCO₂

Acestea duc la cresterea frecventei si volumului respiratiilor

Acidoza Metabolica

Fosforilarea oxidativa necuplata

Acumulare de acizi organici

Cauzeaza un status acido-bazic mixt

pH seric > 7.4

Fosforilarea oxidativa

Necuplata

Acidemia

Semne de toxicitate severa

pH < 7.4

Pierderea capacitatii de compensare

Potenteaza toxicitatea

Echilibrul Salicilatilor

Acidemia - Ciclu Vicios

Manifestari Clinice

Greturi, varsaturi, gastrita

Tahicardie si diaforeza

Hiperpnee si tahipnee

Edem pulmonar toxic

Manifestari Neurologice

Tinnitus

Confuzie, letargie

Convulsii, coma, deces

Toxicitate Cronica

Nivelul seric de salicilati este mai putin util

Pot predomina simptomele neurologice

Acesti pacienti sunt diagnosticati eronat, cu usurinta

adesea beneficiaza de consult neurologic inainte de a se pune diagnosticul corect

Evaluare

Clorura ferica (test calitativ din urina)

Sumar de urina cetonurie, glicozurie

Gaze arteriale gaze venoase cu lactat

Electroliti si gap anionic

Nivel seric de salicilati

desi adesea diagnosticul trebuie pus fara nivel seric cunoscut

Sumar

Acidoza metabolica cu gap anionic

Cetoza

Usoara crestere a lactatului

Nivelul Salicilatilor

Interval terapeutic 10 30 mg/dL

Atentie la unitatile de masura

Semne si simptome > 30 mg/dL

Hemodializa indicata pentru nivele >100 mg/dL indiferent de simptome

Se repeta nivelele serice la 1 - 2 ore daca pacientul se simte rau. Altfel se repeta la 4 ore

Tratament

Decontaminare gastrointestinala

Carbune activat

Doze multiple de carbune activat

Atentie la posibilitatea formarii blocurilor de aspirina

Tratament

Hidratare IV cu ser fiziologic

pierderile insensibile

Asigurarea cailor aeriene - critic

Alcalinizarea Urinii

Bolus rapid cu 1-2 mEq/kg de NaHCO₃ IV

Adauga fiole (122 mEq) de NaHCO₃ la 1 litru de G5% va merge la 2 x viteza de intretinere

Foarte important - se adauga potasiu (40 mEq)

Eliminare de ioni

Dupa Alcalinizare

Alcalinizarea

Mentine pH urinar

Mentine pH seric < 7.55

Monitorizeaza potasiul

Hemodializa

Salicilat seric > 100 mg/dL

Semne de neurotoxicitate altele decat tinnitus particular in intoxicatia cronica

Cazuri pediatrice se va considera exsanguino-transfuzia

Dializa peritoneala este ineficace

De Retinut

Acidoza metabolica cu gap anionic si cetoza cu crestere minima a lactatului

Atentie la acidemie

Consult nefrologic precoce pentru o posibila hemodializa

Clase de Antiinflamatoare Nesteroidiene (ANS)

Salicilati inclusiv diflunisal

Pirazolone:  fenilbutazona

Fenamati acid mefanamic

Acizi Acetici indometacin, ketorolac

Acizi Proprionici: ibuprofen, naproxen

Oxicami piroxicam

ANS

Morbiditate si mortalitate scazute

Fenilbutazona si fenamatii asociati cu morbiditate si mortalitate crescute

Intoxicatiile severe pot fi insotite de acidoza metabolica

Nefrotoxicitate nefrite pre-renala (mediata de prostaglandine si interstitiala in intoxicatiile cronice cu ANS

ANS

Carbune activat

Se verifica nivelul seric de acetaminofen

Hemodializa nu este de obicei eficienta

Testul cu clorura ferica va fi pozitiv pentru fenilbutazona si diflunisal

Terapie de suport

Acetaminofen

Farmacocinetica

Absorbtie rapida nivel seric maxim ore la doze terapeutice si in ore in caz de supradozaj

Metabolizare hepatica predominanta 10% in rinichi

Structura Hepatica

Factori care influenteaza metabolismul

Activitate CYP 2E1 crescuta - alcool, fumat, barbiturice fenitoin, isoniazid (INH)

Rezerve scazute de glutation - malnutritie, alcoolism, boli cronice

Manifestari Clinice

Faza ore

Greturi, varsaturi, anorexie

Examen fizic normal

Atentie la alte substante ingerate

Faza (24 - 48 ore

Dispar simptomele din faza 1

Durere abdominale in cadranul superior drept

Modificari ale analizelor de laborator

Cresterea valorilor transaminazelor si a bilirubinei (hepatotoxicitate cand GOT > 1000)

Prelungirea timpului de protrombina (TP

Cresterea valorilor creatininei

Faza 3 ore

Disfunctie hepatica majora

Valori maxime ale enzimelor hepatice icter, acidoza, hipoglicemie

Coagulopatie sangerare spontana

Anurie

Edem cerebral, coma

Poate surveni decesul

Faza ziua saptamani

Disparitia disfunctiilor hepatice

Ficat normal din punct de vedere histopatologic si functional

Management

Se va determina cantitatea ingerata si timpul scurs de la ingestie

Se va determina nivelul seric de acetaminofen

Nivelul la ore sau cat mai rapid posibil, dupa 4 ore

Se vor retine toate cazurile de ingestie in scop de suicid

Ashbourne et al. Ann Emerg Med  Vol. 18, 1989

din 500 pacienti cu ingestie voluntara care nu recunosc ca au ingerat acetaminofen au un nivel seric potential toxic

Nomograma

Tratament

Decontaminare gastrointestinala

Se va considera spalatura gastrica in

Ingestia concomitenta a altor medicamente

Ingestia pura de acetaminofen nu necesita spalatura gastrica, cu exceptia ingestiei unor cantitati masive

Carbunele Activat

Se vor urmari principiile generale de administrare a carbunelui activat

Dupa ingestie in scop de suicid

Suspiciune de ingestie concomitenta a altor medicamente

Ingestie izolata de acetaminofen daca pacientul se prezinta in primele 4 ore de la ingestie

Carbunele activat - interferenta cu NAC probabil nesemnificativa dpdv clinic

N-acetilcisteina (NAC)

Mecanism de actiune

Leaga metabolitul reactiv NAPQI

Previne legarea covalenta a NAPQI de hepatocite

Cazuri de intoxicatie % vs. Tratament intarziat

N-acetilcisteina (NAC)

Mecanism de actiune

Reduce incidenta insuficientei hepatice fulminante

Imbunatateste hemodinamica eliberarea si utilizarea oxigenului la pacientii cu insuficienta hepatica fulminanta

Reduce sechelele SNC si imbunatateste recuperarea pacientilor cu insuficienta hepatica

Dozare

Dozare orala

Doza de incarcare - 140 mg/kg

Doza de mentinere - 70 mg/kg la ore x 17 doze

Dozare IV (dupa protocolul U.S.)

Doza de incarcare - 140 mg/kg

Doza de mentinere - 70 mg/kg

Siguranta

Dozare orala

Greturi

Varsaturi pana la

Diaree

Toxicitate nesemnificativa

Dozare IV

Reactii anafilactice

Rash

Bronhospasm

Hipotensiune

Deces (rar)

Administrare

Racire cu gheata

Se va dilua solutia

Se vor utiliza antiemetice

Metoclopramid

Ondansetron (Zofran)

Administrare prin sonda nazogastrica

Cand se administreaza NAC?

Ingestie acuta potential toxica

ex. nivel seric peste valorile nomogramei

Administrare empirica daca valoarea nivelului seric se poate obtine numai la peste 8 ore de la ingestie

Prezentare la spital la peste 24 de ore de la ingestie, cu nivele serice detectabile sau transaminaze crescute

Ingestie cronica/subacuta

In acest caz nu se aplica nomograma

Numerosi factori cu influenta incluzand

Doza totala

Intervalul dintre doze

Durata dozajului

Populatie cu risc de hepatotoxicitate prin supradozaj

Copiii febrili

Alcoolicii

Pacientii care isi administreaza inductori de CYP 2E1

Abordarea pacientului cu ingestie cronica subacuta

Tratament individualizat

Hepatotoxicitate se va trata

Pacienti asimptomatici

Vor fi tratati cei cu GOT crescut

Vor fi tratati cei cu nivelul de acetaminofen peste limita nomogramei

Introducerea nomogramei se va face cat mai precoce posibil

Insuficienta hepatica fulminanta

Caracterizata de

Cresterea timpului de protrombina (TP

Deteriorarea functiei renale

Accentuarea acidozei metabolice

Accentuarea encefalopatiei

Encefalopatia hepatica

Stadiul

Stadiul I - tulburari de somn modificari ale personalitatii, tremor

Stadiul II - dezorientare, letargie

Stadiul III - stupoare

Stadiul IV - coma

Patogeneza

detoxificarea hepatica nivelul substantelor eliminate de obicei prin ficat

Amoniac

Opioizi endogeni si substante benzodiazepine-  like

Diferiti aminoacizi

Creste permeabilitatea barierei hematoencefalice

Insuficienta hepatica acuta fulminanta

Edemul cerebral reprezinta cauza cea mai frecventa de deces la pacientii cu insuficienta hepatica acuta fulminanta

Tratament

Tratament de suport

Va fi evitata cresterea tensiunii intracraniene si supraincarcarea volemica

Scaderea nivelului seric de amoniac prin administrare de antibiotice si lactuloza

Terapii experimentale

Aminoacizi cu lanturi ramificate, antagonisti de opioide, zinc

Detoxificare artificiala

Ficat bioartificial

Transplant

Indicatori de prognostic rezervat

pH < 7.30 (dupa reanimare volemica si hemodinamica

Combinarea urmatoarelor trei elemente

Timpul de protrombina (TP) > 100 secunde

Creatinina > 3.3

Encefalopatie gradul III sau IV

SUMAR

Supradozare frecventa

Asimptomatic timp indelungat dupa ingestie

Se verifica nivelul seric la 4 ore dupa ingestie si se aplica nomograma

Se incepe tratamentul cu NAC daca nivelul seric creste peste linia nomogramei sau daca nivelul seric nu poate fi obtinut in primele de 8 ore postingestie

Tratament individualizat pentru supradozajul cronic/subacut