Glomerulonefrita membranoasa

Glomerulonefrita membranoasa

Sinonime: glomerulonefrita extramembranoasa, glomerulonefrita epimembranoasa

Definitie: Nefropatia membranoasa (GNM) reprezinta un tip de nefropatie glomerulara caracterizata histopatologic prin ingrosarea difuza a membranei bazale glomerulare (MBG) fara/sau cu proliferare celulara minima

Etiologie

GNM primitiva sau idiopatica- 85% din cazuri

. GNM secundare

infectii : hepatita B, malarie, filarioza, lepra, sifilis, infectii streptococice, endocardita infectioasa, chist hidatic

tumori: carcinoame (plaman, colon, san, ovar, prostata), boala Hodgkin, sarcoame, leucemii

medicamente: aur, penicilamina, captopril, prebenecid, fenobrofen, litiu, sulindac

boli sistemice: LES, artrita reumatoida, sindrom Sjgren, sclerodermie, diabet zaharat, sarcoidoza etc

transplant renal, transplant de celule hematopoietice

. GNM asociata altor nefropatii glomerulare

Scleroza glomerulara focala si segmentara

Nefropatia diabetica

Nefropatia glomerulara proliferativa mezangiala cu depozite de IgA

Nefropatia glomerulara cu proliferare extracapilara mediata prin anticorpi anti-MBG sau ANCA^[3]

Patogenie

Imunitatea umorala

Complexele imune (CI) se pot forma in circulatie (complexe imune circulante- CIC) sau in situ, la nivel glomerular. Formarea CI in situ implica traversarea MBG de catre anticorpii de tip Ig G circulanti (in special Ig G4) si directionarea lor impotriva unor antigene endogene exprimate pe sau in apropierea proceselor podocitare (endopeptidaza neutra si alte antigene neidentificate) sau a unor antigene circulante care au traversat bariera anionica a MBG (antigene depuse la acest nivel).^[14] In formele secundare de NM, aceste antigene sunt reprezentate de ADN dublu catenar, nucleosomi, histone, thyroglobulina, antigenul HBe, antigene tumorale- antigenul carcinoembrionar si antigenul prostatic specific. Depunerea CI pe versantul extern al MBG, la nivel subepitelial, determina activarea caii terminale a complementului, cu formarea complexului de atac al membranei (C5b-9) care induce modificari ale citoscheletului podocitelor si alterarea functionala a barierei de filtrare glomerulare, avand drept consecinta producerea unei proteinurii semnificative. ^{[3, 10, 14]}

Imunitatea celulara este implicata in patogenia NM prin interventia limfocitelor T helper (Th2)^[3]

Predispozitia genetica se remarca printr-o frecventa crescuta a markerilor genetici de tipul antigenelor DR3, B18 si B8.^[3]

Morfopatologie

Microscopia optica

Se observa ingrosarea difuza a MBG la toti glomerulii, fara proliferare celulara semnificativa; ansele glomerulare au un aspect rigid. Coloratia prin impregnare argentica releva depozite argirofile la nivelul MBG, dispuse intre prelungirile argirofile ale MBG, realizand un aspect in spita de roata

Leziunile de scleroza glomerulara si modificarile tubulointerstitiale apar progresiv in evolutia bolii.^[3]

Imunofluorescenta

Depozite granulare de Ig G si C3 de-a lungul MBG

Microscopia electronica

Se observa depozite electron-dense situate subepitelial, pe versantul extern al MBG care in evolutie migreaza intramembranos; desprinderea proceselor podocitare corespunzatoare podocitelor din vecinatatea depozitelor imune; expansionarea MBG prin depunerea de matrice extracelulara printre depozitele imune corespunzatoare prelungirilor argirofile ('spikes') evidentiate prin coloratie argentica. ^[

Tablou clinic

Debutul este insidios

Sindromul nefrotic e prezent la 80% din cazuri

HTA si retentia azotata survin tardiv in cursul evolutiei bolii

. Tromboza de vena renala este frecventa cand nivelul complementului seric este normal ^[10]

. Boala cronica de rinichi se instaleaza la aproximativ 50% din cazuri dupa 15-20 de ani de evolutie

Particularitati paraclinice

- Proteinurie >3,5g/24 ore, neselectiva

- Hematurie microscopica pana la 50% din cazuri, cu hematii dismorfe; rareori pot apare si cilindrii hematici

- Examenul de urina mai poate prezenta corpi lipidici ovalari, cilindrii grasosi

Hipoproteinemie, hipoalbuminemie

Dislipidemie (hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie)

Sindrom inflamator (cresterea 2-globulinelor, VSH, fibrinogen, proteina C-reactiva

CIC sunt crescute in cazul formarii lor in circulatie; sunt normale in cazul formarii CI in situ

C3 prezinta valori normale; rar prezinta valori scazute ^{[3, 10]}

Explorari paraclinice

Examenul radiologic

Ambii rinichi sunt mariti de volum, cu contur regulat.

Examenul ecografic

Rinichiii prezinta ecodensitate crescuta a zonei parenchimatoase.

Biopsia renala, confirma diagnosticul, prin modificarile evidentiate la examenul morfopatologic.^{[3, 7]}

Diagnosticul pozitiv

Prezenta tabloului clinico-biologic de sindrom nefrotic la majoritatea cazurilor

Proteinuria asimptomatica, izolata, mai rar

Examenul histologic confirma diagnosticul de NM ^[3]

Diagnosticul diferential

Se face cu GNM secundare si GNM asociate altor nefropatii glomerulare.

Evolutie

Pacientii netratati pot evolua spre:

Remisiune completa, 5 pana la 30 % din cazuri ^[16]

Remisiune partiala (proteinurie 2 g/24 h) in 25-40% din cazuri ^[16]

Incidenta bolii cronice de rinichi stadiul 5 este de aproximativ 14% la 5 ani de la debutul bolii, 35% la 10 ani, si, respectiv, 41% la 15 ani ^[3]

Categorii de risc evolutiv

1. Risc evolutiv scazut- creatinina/clearence-ul creatinina normal si proteinurie 3,5g/zi

2. Risc evolutiv mediu- creatinina/clearence-ul creatininei la limita superioara a normalului si proteinurie>3,5g/zi, cu o durata de peste 6 luni

3. Risc evolutiv inalt- creatinina cu valori crescute si proteinurie>6g/zi. ^[10]

Complicatii

Ateroscleroza sistemica accelerata datorita dislipidemiei

Complicatii trombotice

Complicatii determinate de hipertensiunea arteriala (insuficienta ventriculara stanga, accidentele vasculare cerebrale)

Complicatii infectioase

Injuria renala acuta ^[3]

Prognostic

In general, prognosticul bolii este mai bun la copii comparativ cu adultii.^[3]

Tratament

I. Tratamentul patogenic

Corticosteroizii administrati singuri nu si-au dovedit eficacitatea, fiind necesara asocierea cu imunosupresoarele, fapt demonstrat prin studii de tip meta-analiza ^{[3, 10]}

Tratamentul imunosupresor este inclus in urmatoarele scheme terapeutice:

Regimul alternant prednison (0,5 mg/kgcorp/zi, per os) + chlorambucil (0,2 mg/kgcorp/zi, per os) timp de 6 luni. Lunile 1, 3, 5 incep cu puls-terapie cu metilprednisolon, 1 g i.v./zi, 3 zile consecutiv, urmate de prednison oral, iar chlorambucilul se administreaza in lunile 2, 4, 6 ¹⁶. Datorita efectelor secundare severe induse de chlorambucil, acesta este inlocuit cu ciclofosfamida (2-3 mg/kgcorp/zi, per os). ^[17]

Ciclosporina (3,5mg/kgcorp/zi, oral) se administreaza 12 luni. Asocierea ciclosporinei cu corticosteroizii ii creste eficienta. Tratamentul prelungit, cu doze mici, mentine remisiunea obtinuta. Ciclosporina s-a dovedit eficienta la pacientii cu deteriorare progresiva a functiei renale. ^[3]

Mycofenolatul mofetil (1-2g/zi, per os) sau mycofenolatul de sodiu + corticoterapie 1an, se indica la pacientii care nu raspund la celelalte medicatii imunosupresoare sau, de prima intentie, la cei care au contraindicatii pentru acestea sau prezinta deteriorare rapid progresiva a functiei renale.^[3]

Rituximab este un anticorp monoclonal chimeric uman/murin dirijat impotriva receptorului CD20 de pe suprafata limfocitelor B, cu efect antiproteinuric sustinut. Pana in prezent nu exista experienta clinica pe trialuri mari de pacienti.^[18]

Eculizumab este un anticorp monoclonal umanizat care previne clivarea componentului C5 al complementului in fractiunile sale proinflamatorii. Studiile clinice actuale nu au putut demonstra un beneficiu net al acestei terapii, iar efectele secundare au fost mult mai rare decat ale medicatiei imunosupresoare clasice.^[18]

Monitorizarea tratamentului patogenic

Controlul sindromului urinar

Controlul functiei renale

Masurarea excretiei urinare de C5b-9

Evaluarea depozitelor de C3c prin imunofluorescenta pe biopsiile renale reiterate postterapeutic

Monitorizarea efectelor secundare ale medicatiei patogenice ^[3]

Tratamentul simptomatic

Tratamentul hipertensiunii arteriale

Toate clasele de hipotensoare, cu precadere IECA/BRA pentru efectul antiproteinuric aditional, ca si de scadere a presiunii intraglomerulare.^{[2, 7, 10]}

Tratamentul antiproteinuric

IECA/BRA

Antiinflamatoare nesteroidiene

Tratamentul dislipidemiei

Statinele au efecte pleiotropice, cardio- si renoprotective ^{[2, 10]}

Tratamentul complicatiilor tromboembolice

Tratamentul anticoagulant

Tratamentul complicatiilor infectioase- antibiotice, chimioterapice

Tratamentul osteoporozei secundare corticoterapiei- bisfosfonati ^{[2, 7, 10]}