Glomerulonefrite cronice

Glomerulonefrite cronice

Glomerulonefrite cronice primitive

Glomerulonefrita cu leziuni minime (GNLM)

Sinonime: nefroza lipoidica, SN pur cu glomeruli optic normali.

Definitie. GNLM este o entitate clinico-biologica bine definita, exprimata printr-un sindrom nefrotic pur, fara leziuni glomerulare vizibile la examenul in microscopie optica si fara depozite imune la examenul in imunofluorescenta.^[10]

Este o nefropatie foarte frecventa la copii, dar mai rara la adult (10 - 25% din totalul SN). Exista o predispozitie genetica tradusa prin incidenta crescuta la bolnavi a antigenelor de histocompatibilitate.

Clasificare

GNLM poate fi :

● primara

● asociata urmatoarelor afectiuni: boala Hodgkin, limfoame non- hodgkin, nefropatia cu IgA, diabet, sifilis, HIV, droguri (AINS, interferon alfa 1, rifampicina)^[10]

Patogenie

GNLM este o boala mediata imun. Rolul principal revine imunitatii celulare, existand o perturbare a limfocitelor T. S-a observat o crestere a numarului de limfocite T supresoare inaintea recidivei bolii.

Acestea produc o limfokina cu proprietati toxice care lezeaza podocitele. Se produce o perturbare a gruparilor polianionice glomerulare de tipul heparansulfatului cu diminuarea sintezei acestora.^[3] Rezulta perturbari electrochimice (pozitivare) prin actiunea unui factor circulant (factor de permeabilitate vasculara), probabil citokine secretate de limfocitele bolnavului. IL12 si IL 18 ar creste productia de factor de permeabilitate vasculara de catre limfocitele T. Dovezi: recurenta sindromului dupa transplant renal, asocierea cu anumite antigene HLA (HLA DR3, HLA DR7, HLA B8, HLA B12, HLA DQW2), rolul episoadelor alergice cu cresterea IgE in declansarea sau in recurenta GNLM. ^{[2, 10]}

Fenomenul are loc la nivelul tuturor membranelor endoteliale, explicand aparitia edemului generalizat.^[10] 

In conditiile alterarii barierei de filtrare glomerulara se produce o filtrare crescuta a proteinelor in special a albuminei cu proteinurie consecutiva. Pierderile mari de proteine determina producerea edemului nefrotic.

Imunitatea umorala este si ea implicata, existand o perturbare a limfocitelor B. Se constata de altfel, o diminuare a raspunsului limfocitar la interleukina 2. O mare atentie se acorda perturbarilor imunitare care vizeaza hipersensibilitatea de tip imediat. S-a observat la unii pacienti, ca exista o asociere intre GNLM si starile atopice. Astfel se constata teste cutanate pozitive la alergeni, nivelul IgE seric crescut, iar imunofluorescenta poate evidentia depozite glomerulare de IgE.^[3]

Tabloul clinico-biologic

Debutul este frecvent brusc, boala manifestandu-se prin tabloul clinico-biologic al unui sindrom nefrotic tipic cu edem nefrotic si proteinurie nefrotica importanta. Sindromul nefrotic este, de regula, pur. Tensiunea arteriala e normala la copii dar poate fi crescuta la adulti. Mai rar, GNLM se manifesta cu proteinurie izolata.^[2] Concomitent, la unii bolnavi se constanta fenomene clinice de tip alergic.

La copii, boala se insoteste de tulburari de crestere. Edemul nefrotic este generalizat, adesea pana la anasarca.^[3]

Un SN cu leziuni minime, aparut la un varstnic, impune investigatii pentru depistarea unei eventuale neoplazii.^[10]

Biologic se evidentiaza

Examenul sangelui

sindrom disproteinemic cu hipoproteinemie <6g/dl, hipoalbuminemie <2,5g/dL, hiper alfa 2-globulinemie, IgG scazuta

sindrom dislipidemic cu cresterea lipidelor totale, colesterolului total, a LDL, VLDL, trigliceridelor ; HDL este normal

sindrom inflamator: VSH crescut, proteina C reactiva crescuta, fibrinogen crescut

tulburari de coagulare: antitrombina III si plasminogenul sunt scazute

CIC sunt rareori crescute, marea majoritate a bolnavilor prezentand valori normale ale fractiunilor sistemului complementar

rareori se constata cresteri ale produsilor de catabolism azotat (uree, creatinina,acid uric)

activitatea reninei plasmatice e crescuta, aldosteronul plasmatic e crescut

hiponatremie frecventa ^{[3, 10]}

Examenul de urina

● proteinurie importanta care poate atinge 10-12 grame/ 24ore, inalt selectiva

hematuria de regula lipseste, iar cand e prezenta este microscopica

cilindrii hialini prezenti.^[10]

tulburari functionale tubulare: glicozuria, aminoaciduria, hipokalemia si acidoza se semnaleaza ocazional ^[3]

Examenul morfologic:

Microscopia optica evidentiaza glomeruli optic normali sau putin modificati, observandu-se o discreta hipercelularitate mezangiala si o crestere a matricei mezangiale.

Microscopia electronica releva o fuziune a proceselor podocitare sau aplatizarea acestora, fiind pastrat contactul acestora cu MBG normala

Imunofluorescenta: depozitele de Ig si complement de regula lipsesc. Rareori se observa depozite de IgM. ^[

Evolutie

Remisiune spontana la 50% din bolnavi. ^[

Remisiunea poate fi completa sau incompleta. Evolutia spre IRC este foarte rara. In cursul evolutiei bolii la circa 60% din bolnavi pot aparea una sau mai multe recaderi.^[10]

Complicatii

Cel mai frecvent sunt reprezentate de accidente tromboembolice (embolii pulmonare, tromboza venei renale), litiaza renala, complicatii infectioase (peritonita la copii, stari septice), rareori insuficienta renala acuta in special la persoanele peste 40 de ani ^[3]

Diagnostic pozitiv- se formuleaza pe baza datelor clinice, biologice si a examenului histopatologic.

Tratament

Inainte de instituirea tratamentului se efectueaza punctia bioptica renala. Exceptia de la aceasta regula este reprezentata de prezenta bolii la copii, la care tratamentul se poate institui fara a se efectua biopsia renala, GNLM fiind cea mai frecventa leziune glomerulara intalnita la aceasta grupa de varsta. Totusi, in cazul in care acestia nu raspund la corticoterapie, se efectueaza biopsia renala

Tratamentul GNLM insotita de sindrom nefrotic poate sa se insoteasca de remisiune completa (cand proteinuria dispare complet), remisiune incompleta (cand proteinuria se reduce dar nu dispare complet) sau de recaderi

a) Tratament simptomatic

- aport proteic normal (1g/Kgcorp/24 ore)

- restrictie sodata; administrarea diureticelor numai in caz de edem masiv

- tratamentul hipovolemiei: plasma izogrup 20ml/kgcorp

- mobilizare pentru prevenirea trombozelor; heparinoterapie in caz de accidente trombotice

- tratamentul prompt si agresiv al infectiilor cu antibiotice ^[10]

b) Tratamentul cu corticosteroizi

La copii se utilizeaza prednison 60mg/m² /zi pe o durata de 4-6 saptamani. De obicei remisiunea se obtine dupa 4 saptamani, cand se va trece la sevrajul treptat al corticoterapiei.^[3]

La adulti cu GNLM se administreaza prednison 1mg/kgcorp/zi, doza maxima 80mg/zi, se administreaza dimineata in doza unica. Durata tratamentului : 8 saptamani chiar la cei la care s-a obtinut remisiunea completa. Doza se reduce progresiv 5mg la 3- 4 zile pana la 20- 30mg dupa care doza se reduce cu 2,5mg la 1 - 2 saptamani.

La pacientii care nu au prezentat o remisiune completa durata maxima a tratamentului este de 16 saptamani.^{[3, 10]}

O alta schema de tratament, consta in utilizarea prednisonului pana la obtinerea remisiunii. ratamentul se continua dupa remiterea proteinuriei cu doza de la inceput inca 4 saptamani dupa care se reduce treptat la 2 saptamani. Durata totala a tratamentului este 3-4 luni. Daca dupa 16 saptamani nu se obtine remisiunea completa se considera corticorezistent. Doza se reduce progresiv si se introduce medicatia imunosupresoare. In cazul recaderii se instituie corticoterapia.^[3]

Cea mai mare parte a bolnavilor cu GNLM raspund la corticoterapie. Numai <7% dintre copii si circa 12% din adulti sunt rezistenti la dozele si durata <4 luni de corticoterapie.^[8] In general 80-90% dintre adulti prezinta o remisiune dupa 12 saptamani de corticoterapie.

Corticorezistenta la adult nu ar trebui diagnosticata inainte de trecerea a 4 sau chiar 6 luni de terapie. Cu toate acestea este evident ca o durata atat de lunga cu doze mari de corticoizi implica un risc proportional crescut de complicatii iatrogene.^{[3, 10]}

In cazul recaderii se reinstituie tratamentul cu prednison pe o durata de 6-10 saptamani. Sub acest tratament se poate obtine remisiunea bolii. Unii pacienti pot ramane corticodependenti.

Pacientii care nu raspund la corticoterapie sunt considerati corticorezistenti.^[10]

La adulti a fost observata o rata a recaderilor multiple de 10-20%.

La pacientii corticorezistenti, la cei care prezinta reactii adverse la corticoterapie si cei corticodependenti necesita tratament imunosupresor.^[3]

c) Agentii alchilanti

Ciclofosfamida este preparatul de electie. Se administreaza 2 mg/kgcorp/zi fara a depasi 150 mg/zi, timp de 8-12 saptamani.^{[3, 10]}

Clorambucilul (Leukeran) este un alt preparat utilizat. Se administreaza in doza de 0.2 mg/ kgcp/zi fara a se depasi 14 mg/zi. Durata acestor tratamente este de 8-12 saptamani.

La bolnavii amintiti mai sus se recomanda frecvent asocierea corticoterapiei cu

medicatia imunosupresoare. La cei cu recaderi frecvente se administreaza imunosupresoare dupa ce a fost indusa de terapia cu glucocorticoizi.^[3]

La pacientii sensibili la glucocorticoizi cu recaderi frecvente se pot administra doze mici, continui de corticoizi alternativ pentru o durata de 6 -12 luni sau mai mult daca toxicitatea este minima sau tolerata

● Azathioprina ar putea constitui o alternativa a tratamentului cu ciclofosfamida, administrindu-se continuu timp de 12-24 luni ^[10]

d) Ciclosporina A

Se recomanda la pacientii care prezinta recaderi dupa tratament cu ciclofosfamida, steroid-sensibili sau unde se doreste evitarea toxicitatii ciclofosfamidei in special gonodala. Se administreaza in doze de 4-6mg/kgcorp/zi sau 150 mg/m² in 2 prize in asociere cu prednison 0,5 mg/kgcorp alternativ, astfel incat nivelul sanguin sa fie de 100-200 ng/ml.^{[2, 10]}

La pacientii cu rezistenta la corticosteroizi ciclosporina este o optiune terapeutica eficienta. Ea induce remisiunea la 50-65% din bolnavi,desi se observa recadere la sistarea tratamentului ^{[2, 10]}

Durata tratamentului este de aproximativ 18 luni, doza se reduce pana la cea mai mica doza care mentine remisiunea de obicei 3 mg/kg corp /zi ^[3]

e) Tacrolimusul este utilizat rar, nu aduce beneficii comparativ cu ciclosporina, cu exceptia efectelor benefice pe dislipidemie in special asupra hipertrigliceridemiei, absenta hipertricozei si hiperplaziei gingivale ^[2]

f) Mycophenolatul de mofetil - la pacientii cu recaderi frecvente sau corticodependenta sau contraindicatii la glucocorticoizi sau alte medicamente imunosupresoare. Se administreaza in doze de 750- 1000 mg de 2 ori/zi, 6 -26 luni. ^[3]

g) Levamisolul este un medicament imunostimulant. S-au obtinut rezultate bune la copii cu SN corticodependent.^{[3, 10]}

h) Rituximab, preparat de anticorpi anti CD20 administrat la bolnavi cu recaderi multiple. ^[3]

i) Mizoribina pare a avea efecte similare cu mycophenolatul de mofetil.

j) Alte tratamente

● BCG- ca imunostimulator

●AINS si IEC pot reduce proteinuria la pacientii refractari la tratamentul sindromului nefrotic, ce au proteinurie severa si dezvolta malnutritie prin pierderile mari de proteine pe cale urinara.

Tratamentul GNLM insotita de sindrom nefrotic poate determina remisiune completa (cand proteinuria dispare complet), remisiune incompleta (cand proteinuria se reduce dar nu dispare complet) sau recaderi