LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC(LES)

LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC(LES)

Definitie si prevalenta

Boala de cauza necunoscuta in care tesuturile si celulele sunt distruse de autoanticorpii patogeni si complexele imune.

90% din cazurile de boala sunt la femei, de obicei la varsta procreatiei, dar pot fi afectati de asemenea copiii, barbatii si varstnicii.

In Statele Unite prevalenta LES tn mediu urban variaza intre 15 pana la 50 cazuri la 100 000 locuitori; este mai frecventa la negrii decat la albi.

Patogenie si etiologie:

• LES rezulta din distrugerea tisulara determinata de subseturi patogenice de autoanticorpi si complexe imune.

• Raspunsul imun anormal include:

hiperactivitate policlonala si antigen specifica a limfocitelor T si B si

reglare inadecvata a acestei hiperactivitati.

• Aceste raspunsuri imune anormale rezulta probabil din interactiunea dintre gene susceptibile si mediu.
• Factorii de mediu care determina LES sunt in general necunoscuti, cu exceptia ultravioletelor UV-B (si uneori UV-A). Au mai fost implicati si alti factori ca ingestia unei salate (alfalfa sprouts) si chimicale ca hidrazine. Desi unele medicamente pot induce o boala asemanatoare lupusului sunt diferente notabile, clinice si de autoanticorpi, intre lupusul indus medicamentos si lupusul spontan.
• Sexul feminin reprezinta sigur un factor de susceptibilitate -prevalenta bolii la femei la varsta procreatiei este de 7-9 ori mai mare decat la barbati, in timp ce raportul femei:barbati este de 3:1 in perioada pre si postmenopauza.
• Raspunsul imun anormal se refera la producerea sustinuta de autoanticorpi si complexe imune.
• Autoanticorpii caracteristici pentru LES sunt :

Manifestari clinice

La debut, LES poate interesa numai un organ (alte manifestari apar mai tarziu) sau poate fi multisistemic

Autoanticorpii sunt detectati de la debutul bolii.

Severitatea bolii variaza de la usoara si intermitena la persistenta si fulminanta.Cei mai multi pacienti prezinta perioade de exacerbare cu perioade de relativa acalmie.

Remisiuni adevarate cu absenta simptomelor si care nu necesita terapie apar pana la 20% din cazuri.

Simptomele generale predomina de obicei si includ oboseala, stare de rau general, febra, anorexie si pierdere ponderala.

Manifestari musculoscheletale :aproape toti pacientii prezinta artralgii si mialgii; cei mai multi dezvolta artrite intermitente. Durerea este adesea disproportionata fata de semnele fizice reprezentate de tumefactii simetrice fuziforme ale articulatiilor(cel mai frecvent articulatiile interfalangiene proximale (IFP)si metacarpofalangiene (MCF) ale mainii, pumnii si genunchii), edematierea difuza a mainiilor si picioarelor si tenosinovite. Deformarile articulare sunt neobisnuite, 10% din pacienti dezvoltand deformari in gat de lebada a degetelor si a extremitatii ulnare a articulatiilor MCF. Eroziunile sunt rare; apar noduli subcutanati. Necroza ischemica a osului este o cauza frecventa a durerii de sold, genunchi sau umar,la pacientii tratati cu glucocorticoizi.

Manifestari cutanate: rash-ul malar ("in fluture') este o eruptie eritematoasa fixa, plata sau in relief pe obraji si piramida nazala, adesea interesand barbia si urechile. Este fotosensibil. Cicatricile sunt absente, pot apare telangiectazii. O eruptie eritematoasa maculopapulara mai difuza, predominant pe zonele expuse la soare, este de asemenea intalnita si indica boala activa.Alopecia poate apare.

- Lupusul eritematos discoid (LED) se intalneste la aproximativ 20% din pacientii cu LES si poate fi   desfigurant, intrucat leziunile prezinta atrofie centrala si cicatrice cu pierderea definitiva a apendicilor. Leziunile din LED sunt circulare si caracterizate printr-o margine in relief eritematoasa, cicatrici, obstructii foliculare si telangiectazii. Se intalnesc la nivelul scalpului, urechilor, fetei si a ariilor expuse la soare de pe brate, spate si torace. Numai 5% din pacientii cu LED dezvolta ulterior LES..

- Pacientii cu lupus eritematos cutanat subacut (LEGS) reprezinta o categorie distincta cu dermatite extensive recurente.

- Pacientii cu LES, LED sau LEGS pot prezenta leziuni tegumentare vasculitice. Acestea includ purpura, noduli subcutanati, infarcte la nivelul patului unghial, ulcere, vasculita urticariana, paniculita si gangrena la nivelul degetelor. Sunt frecvente la pacientii cu LES ulceratii superficiale, putin dureroase, la nivelul gurii si nasului.

Manifestari renale :cei mai multi pacienti cu LES prezinta depozite de imunoglobuline in glomeruli, dar numai jumatate au nefrita manifesta clinic, definita prin proteinurie.Examenul de urina arata hematurie, cilindrurie si proteinurie.Deoarece nefritele severe necesita tratament imunosupresor agresiv cu doze mari de glucocorticoizi si agenti citotoxici in timp ce formele usoare nu necesita acest tratament, biopsia renala ar putea furniza informatii care determina tactica terapeutica.

Sistemul nervos :in LES poate fi interesata orice regiune a creierului, meningele, maduva spinarii, nervii cranieni si periferici. Cea mai frecventa manifestare este disfunctia cognitiva usoara. Cefaleea este frecventa. Pot apare convulsii de orice tip. Se intalneste frecvent depresia si anxietatea. Punctia lombara trebuie efectuata ori de cate ori simptomele SNC ar putea fi rezultatul unei infectii, in special la pacientii imunodeprimati

Sistemul vascular :tromboza vaselor de orice marime poate constitui o problema majora.Desi vasculita poate produce tromboza, exista tot mai multe date ca anticorpii antifosfolipide sunt asociati cu producerea de trombi fara inflamatie.In plus modificarile vasculare degenerative dupa ani de expunere a vaselor sanguine la complexe imune circulante si hiperlipidemia ca urmare a terapiei cu glucocorticoizi predispun pacientii cu lupus la boala coronariana degenerativa.

Manifestari hematologice :anemia bolii cronice se intalneste la cei mai multi pacienti cu lupus activ. Anemia hemolitica apare intr-o proportie mica si raspunde de obicei la doze mari de glucocorticoizi; cazurile rezistente pot beneficia de splenectomie. Leucopenia (de obicei limfopenia) este frecventa dar se asociaza rar cu infectii recurente si nu necesita tratament.Trombocitopenia usoara este frecventa; trombocitopenia severa cu sangerare si purpura apare la 5% dintre pacienti si poate fi tratata cu doze mari de glucocorticoizi. Daca trombocitele nu se refac la niveluri acceptabile in 2 saptamani, poate fi luata in discutie adaugarea de agenti citotoxici si /sau splenectomia.

Sistem cardiopulmonar :pericardita este cea mai frecventa manifestare a lupusului cardiac.Miocardita si endocardita (Libman Sachs) pot surveni.Pleurezia si revarsatele pleurale sunt manifestari obisnuite ale LES. Pulmonar apar pneumonia lupica ,fibroza interstitiala sau hipertensiunea pulmonara care este o manifestare grava si neobisnuita. Manifestarile pulmonare rare cu mortalitate crescuta includ sindromul de detresa respiratorie si hemoragia masiva intraalveolara.

Sistem gastrointestinal : simptomele includ greata, diaree si discomfort abdominal. Vasculita intestinului este cea mai periculoasa manifestare, exprimata prin durere acuta abdominala cu caracter de crampa, varsaturi si diaree. Poate apare perforatia intestinului si de regula necesita interventie chirurgicala imediata.Terapia glucocorticoida este utila pentru toate aceste sindroame GI. Pancreatita acuta poate apare si poate fi severa, fiind rezultatul LES activ sau al terapiei cu glucocorticoizi sau azatioprina. Valorile crescute ale transaminazelor serice sunt obisnuite la pacientii cu LES activ, dar nu se asociaza cu leziuni hepatice semnificative

Manifestari oculare :vasculita retiniana este o manifestare serioasa; orbirea poate apare in cateva zile si trebuie instituita o imunosupresie agresiva. Alte manifestari includ conjunctivita, episclerita, nevrita optica si sindromul sicca.

Date de laborator

Diagnosticul de LES este confirmat de prezenta anticorpilor antinucleari. Anticorpii antinucleari (AAN) reprezinta cel mai bun test screening. Un test AAN pozitiv sustine diagnosticul de LES, dar nu este specific; AAN apar si la unii indivizi normali (de obicei in titru scazut);frecventa creste cu varsta. Anticorpii anti-ADN dublu catenar (ADNds) si anti-Sm sunt relativ specifici pentru LES; alti anticorpi prezentati in tabelul anterior nu sunt specifici

Anomaliile hematologice includ anemia (de obicei normocroma, normocitara si ocazional hemolitica), leucopenia, limfopenia si trombocitopenia. Viteza de sedimentare a eritrocitelor se coreleaza cu activitatea bolii la unii pacienti.

Sumarul de urina si creatinina serica trebuie efectuat periodic la pacientii cu LES. In nefrita activa examenul de urina evidentiaza de obicei proteinurie, hematurie si cilindrii granulari sau celulari.

Sarcina

Fertilitatea este normala la pacientele cu LES, dar se intalnesc frecvent avorturi spontane si nou-nascuti morti (10 pana la 30%),

Sarcina are efecte variate pe activitatea LES. Boala se agraveaza intr-o proportie mica, in special in primele 6 saptamani postpartum. Daca sunt absente manifestarile renale sau cardiace si activitatea LES este controlata, sarcina poate fi dusa la termen in siguranta la cele mai multe paciente, cu nasterea de copii normali. Lupusul neonatal, produs prin transmisia anticorpilor materni anti- Ro prin placenta, consta din eruptie tegumentara si (rar) bloc atrioventricular permanent. Se poate intalni de asemenea trombocitopenie tranzitorie datorita anticorpilor antiplachetari materni.

Diagnostic diferential

Asociatia Americana pentru Reumatism a publicat criteriile pentru LES (tabelul 2). Cand exista 4 manifestari, oricare de pe lista, se stabileste diagnosticul de LES,cu o specificitate de 98% si o sensibilitate de 97%.

Boala la debut limitata la cateva sisteme este mai dificil de clasificat; pot trece ani pentru un pacient pana sa fie indeplinite criteriile. Bolile cu care LES poate fi confundat includ:

artrita reumatoida

variate forme de dermatita

boli neurologice ca epilepsia, scleroza multipla si tulburari de ordin psihiatric

boli hematologice ca purpura trombocitopenica idiopaticaa

posibilitatea unui lupus indus medicamentos trebuie avuta intotdeauna in vedere

Lupusul indus medicamentos

Multe medicamente pot determina un sindrom asemanator lupusului printre care procainamida, hidralazina, izoniazida, clorpromazina, D-penicilamina, practolol, metildopa, chinidina, interferon alfa si posibil hidantoina, ethosuximide si contraceptivele orale. Sindromul este rar cu toate medicamentele expuse, cel mai frecvent intalnindu-se la procainamida si hidralazina.

Exista o predispozitie genetica pentru lupusul indus medicamentos, determinata in parte de rata acetilarii medicamentului.

Cele mai frecvente sunt manifestarile sistemice si artralgiile; poliartrita si pleuropericardita apare in 25-50% din cazuri. Manifestarile renale si SNC sunt rare.

Toti pacientii au AAN si cei mai multi au anticorpi antihistone. Anticorpii anti-ADNds si hipocomplementemia se intalnesc rar, ceea ce reprezinta un criteriu important in diferentierea lupusului indus medicamentos de lupusul idiopatic.

Se poate intalni anemia, leucopenia, trombocitopenia, crioglobuline, factor reumatoid, VDRL fals pozitiv si test Coombs direct pozitiv.

Prima masura terapeutica este intreruperea administrarii medicamentului incriminat; la cei mai multi pacienti simptomele se amelioreaza in cateva saptamani. Daca simptomele sunt severe se indica o cura scurta (2 pana la 10 saptamani) de glucocorticoizi. Rar simptomele persista mai mult de 6 luni; AAN pot persista ani. Cele mai multe din medicamentele cunoscute a induce lupus se pot administra in siguranta la pacientii cu LES idiopatic.

Prognostic

Supravietuirea pacientilor cu LES este de 90 pana la 95% la 2 ani si de 63 pana la 75% la 20 ani

Urmatorii factori se asociaza in multiple studii cu un prognostic sever: (mortalitate de aproximativ 50% in 10 ani)

-valori crescute ale creatininei serice (>1,4 mg/dl),

-hipertensiunea,

-sindromul nefrotic (proteinurie in 24 ore >2,6g),

-anemia,

-hipoalbuminemia si hipocomplementemia in momentul diagnosticului si

-starea socioeconomica precara..

Invaliditatea la pacientti cu LES este frecventa. Totusi 20% dintre pacienti prezinta o remisiune a bolii (cu o durata medie de 5 ani) indiferent de severitatea bolii in momentul diagnosticului. Aproximativ 50% dintre acestia raman in remisiune pentru decade si probabilitatea remisiunii creste cu fiecare decada de la stabilirea diagnosticului.

Tratament medicamentos

aNu exista tratament curativ in LES.Remisiunile complete sunt rare.Scopul tratamentului este:

1. Sa controleze puseele acute severe de boala
2. Sa stabileasca strategii de intretinere in care simptomele sa fie suprimate la nivel acceptabil,de obicei cu pretul unor efecte advere medicamentoase

aAproximativ 25% dintre bolnavii de LES prezinta forme usoare de boala,fara manifestari care sa le puna viata in percol.Acestia trebuie tratati fara glucocorticoizi.

• Artralgiile,febra si serozitele usoare pot fi ameliorate cu antiinflamatoare nesteroidiene(AINS) incluzand salicilatii.Trebuie mentionat ca efectele adverse ale AINS manifestate prin cresteri ale transaminazelor serice,meningita aseptica si disfunctii renale sunt frcvente in LES.
• Dermatitele,astenia ,artritele pot raspunde la antimalarice.

aManifestarile severe cu potential letal ale LES si care raspund la imunosupresoare trebuie tratate cu doze mari de glucocorticoizi(1 pana la 2mg/kg corp/zi).Efectele nedorite ale terepiei cornice cu glucocorticoizi includ:habitus cushingoid, crestere ponderala, hipertensiune, infectii, fragilitate capilara, hirsutism, acne, accelerarea osteoporozei, osteonecroza ischemica, catracta, glaucoma, diabet zaharat, miopatii, hipokaliemie, menstruatii neregulate, iritabilitate, insomnie si psihoza.

aFolosirea agentilor citotoxici(azatioprina,clorambucil,ciclofosfamida) este probabil benefica pentru controlul bolii active, reducerea frecventei puseelor de boala si reducerea necesarului de steroid.Efectele adverse nedorite ale agentilor citotoxici sunt reprezentate de:supresia maduvei osoase, cresterea numarului de infectii ci germeni oportunisti cum ar fi herpes zoster, insuficienta ovariana ireversibila, hepatotoxicitate (azatioprina), toxicitate la nivelul vezicii urinare (ciclofosfamida), alopecie si risc crescut de malignitate. Azatioprina este cel mai putin toxic medicament.Ciclofosfamida este cel mai eficace dar si cel mai toxic medicament.

Terapia de recuperare medicala imbina elementele de terapie prezentate al starile patologice anterioare in functie de manifestarile clinice, stadiul si perioada de activitate a bolii

Bibliografie selectiva a subcapitolului 4.6.

1. Harrison  Principiile medicinei interne, 14-th Edition, Editia a II-a in limba romana,volumul 2, Editura Teora 2001 ; p. 2062-2068
2. DeLisa J et al: "Rehabilitation Medicine (principles and practice), Third edition", Lippincot-Raven Publishers, Philadelphia, 1998