Medicatia cu actiune asupra sistemului nervos

Medicamentele influenteaza in special sistemele de reglare. Exista 3 mari sisteme de reglare:

Sistemul nervos

Sistemul endocrin

Sistemul substantelor tisular active

Medicatia cu actiune asupra sistemului nervos

Sistemul nervos este format din:

Sistem nervos central

Sistem nervos periferic Somatic

Vegetativ Simpatic

Parasimpatic

Modificarea functiei sistemului nervos vegetativ se datoreaza, de regula, influentarii procesului de transmisie sinaptica a impulsului nervos.

Din punct de vedere farmacologic, sistemul nervos cuprinde 3 sisteme:

Sistemul colinergic - utilizand ca neurotransmitator acetilcolina

Sistemul adrenergic - utilizand ca neurotransmitatori adrenalina si noradrenalina

Sistemul nervos non-adrenergic, non-colinergic.

Sistemul nervos colinergic

Sinapsele colinergice folosesc ca mediator chimic acetilcolina; se gasesc in: SNC, ganglioni vegetativi, sistem nervos somatic, in medulosuprarenala (MSR), in sinapse parasimpatice terminale. Acetilcolina este sintetizata in citoplasma neuronilor colinergici din colina (captata din mediul extracelular) si din acetil coenzima A, sub influenta colinacetil transferazei.

(CH₃)₃N⁺-CH₂-CH₂-OH + CoA-S-CO-CH₃ → (CH₃)₃N⁺-CH₂-CH₂-O-CO-CH₃

colina acetil Co A acetilcolina

Acetilcolina este inactivata de colinesteraza ce se gaseste in eritrocite si in tesutul nervos. Acetilcolina mai este inactivata de butiril colinesteraza (pseudocolinesteraza) din plasma.

Acetil colina este depozitata sub forma inactiva in vezicule sinaptice, la nivelul membranei presinaptice. Potentialul de actiune, ajuns la capatul axonului colinergic, provoaca depolarizare, cu influx de ioni de Ca²⁺, ceea ce determina eliberarea acetilcolinei in fanta sinaptica.

O sinapsa colinergica este formata din:

membrana presinaptica - reprezentata de o terminatie nervoasa butonata

fanta sinaptica

membrana postsinaptica

Legenda:

○ = noradrenalina

● = acetilcolina

M = receptor muscarinic

N = receptor nicotinic

1 = sinapsa terminala

2, 3 = sinapse ganglionare

4 = sinapsa neuro- MSR

5 = sinapsa neuromusculara

6 = sinapsa terminala simpatica

Cand fibra nervoasa se depolarizeaza acetilcolina este libera in fanta si se fixeaza pe receptorii colinergici de pe membrana post sinaptica. Activarea receptorilor este urmata de modificarea permeabilitatii membranare. Actiunea este terminata prin inactivarea rapida a acetilcolinei prin hidroliza enzimatica, catalizata de acetil colinesteraza.

Receptorii colinergici au situs receptor care se potriveste perfect cu acetilcolina. Molecula ei cuprinde un capat cationic, care patrunde intr-un sediu anionic al receptorului, si o grupare sterica care se fixeaza de un sediu esterofil.

Populatia de receptori colinergici nu este omogena. Exista 2 alcaloizi (alcaloid = substanta de origine vegetala, cu pH alcalin, care are efect biologic), care arata ca receptorii nu sunt omogeni. Acesti alcaloizi sun muscarina si nicotina. Exista, astfel, 2 tipuri de receptori colinergici: muscarinici (M) si nicotinici (N).

Date experimentale arata ca nicotina se fixeaza numai de anumiti receptori colinergici - de la nivelul MSR, creierului, sinapsei somatice, ganglionilor vegetativi simpatici si parasimpatici. Acesti receptori se numesc receptori nicotinici.

Muscarina se leaga la nivelul sinapselor parasimpatice efectoare si nu se fixeaza pe ceilalti receptori. Acestia se numesc receptori muscarinici.

Receptorii nicotinici - sunt cuplati cu canalele de Na; sunt formati din 5 subunitati: 2 subunitati α, si 3 subunitati β, , δ. Subunitatile formeaza spre exterior o rozeta; aici se fixeaza acetilcolina la nivelul unor situsuri de legare specifica, apartinand subunitatilor α.

Fixarea a 2 molecule de acetilcolina deschide canalele de Na⁺, iar Na intra in celula si depolarizeaza membrana.

Receptorii nicotinici nu sunt omogeni: exista 2 substante care se fixeaza numai de anumiti receptori nicotinici. Aceste substante sunt:

Hexametoniu - (CH₃)₃N⁺ - (CH₂)₆ - N⁺(CH₃)₃ - se fixeaza pe receptorii din ganglionii vegetativi, MSR si SNC.

Decametoniu - (CH₃)₃N⁺ - (CH₂)₁₀ - N⁺(CH₃)₃ - se leaga pe receptorii somatici.

Aceste substante se leaga pe receptori cu radicalul (CH₃)₃N⁺ -.

Receptorii nicotinici sunt impartiti in 2 subtipuri: N_M sau musculari situati in placa motorie si N_N sau neuronali situati in ganglionii vegetativi, MSR si SNC. Diferenta dintre cele 2 subtipuri de receptori este data de distanta dintre cele 2 subunitati α: de 6 atomi de C, in cazul N_N si de 10 atomi de C, in cazul N_M.

Receptorii muscarinici - exista 5 subpopulatii de receptori muscarinici: M₁..M₅.

Receptorii M₁ sunt situati la nivelul unor neuroni din SNC, in ggl. vegetativi si la nivelul unor terminatii presinaptice; M₂ se gasesc in miocard si probabil la nivelul unor muschi netezi; M₃ - in celule glandulare, muschi netezi si in endoteliul vascular; localizarea M₄ si M₅ in sistemul nervos ganglionar si SNC.

Receptorii M₁, M₃ si M₅ sunt cuplati cu proteine G_q; se activeaza fosfolipaza C formandu-se inozitol trifosfat (ITP) si diacilglicerol (DAG), cu cresterea consecutiva a disponibilului de Ca²⁺ in celulele respective.

M₂ si M₄ se cupleaza cu proteinele G_i cu scaderea cantitatii de AMPc intracelular.

Acetilcolina provoaca actiuni de tip muscarinic si nicotinic. Pentru dozele terapeutice predomina efectele muscarinice adica cele datorate stimularii receptorilor colinergici de la nivelul celulelor efectoare inervate de parasimpatic. Acetilcolina exogena poate produce si actiuni nicotinice: stimularea ganglionilor vegetativi, stimularea placii terminale motorii, stimularea unor structuri receptoare senzitive (de ex. chemoreceptorii glomusului carotidian).

Efecte digestive

creste secretia salivara

creste secretia gastrica de HCl si pepsina

creste peristaltismul stomacului, relaxeaza pilorul, grabind evacuarea continutului gastric.

creste secretia glandelor intestinale.

creste motilitatea si scade tonusul sfincterelor grabind evacuarea intestinala.

Efecte cardiovasculare

asupra cordului are efecte deprimante: scade frecventa, scade viteza de conducere atrio-ventriculara, scade excitabilitatea si contractilitatea; efectele sunt mai intense la nivelul atriilor, decat la nivelul ventriculelor.

provoaca vasodilatatie prin mecanism indirect: actioneaza asupra celulelor endoteliale care elibereaza factorul relaxant endotelial (monoxid de azot=NO), prin GMPc.

Efecte pe musculatura organelor cavitare

contracta musculatura vezicii biliare si relaxeaza sfincterele

contracta vezica urinara, ureterele, uterul si relaxeaza sfincterele

Efecte pe ochi

creste secretia lacrimala

contracta musculatura circulara a irisului producand mioza

contracta musculatura ciliara, bomband cristalinul, adaptand ochiul pentru privirea de aproape.

favorizeaza absorbtia umorii apoase, scazand presiunea intraociulara.

Efecte pe glandele exocrine:

creste activitatea secretorie.

Efecte la nivelul sinapselor

La actiunea unui impuls electric, se deschid canalele ionice de Na⁺, si raman deschise o anumita perioada de timp; timpul cat raman deschise se numeste constanta de timp a canalului, si este de ordinul milisecundelor. Acest fapt are drept urmarea patrunderea ionilor de Na in celula si depolarizarea celulei. Depolarizarea deschide la randul ei canalele de K⁺.

La nivelul membranei presinaptice exista si canale de Ca²⁺. Impulsul nervos face ca acestea sa se deschida, si apare un influx masiv de Ca²⁺; intrarea Ca²⁺ in celula are drept urmare cresterea concentratiei intracelulare de Ca; acest fapt determina veziculele cu acetilcolina sa se apropie de membrana presinaptica, sa se sparga si sa elibereze in fanta sinaptica acetilcolina.

Apoi, acetilcolina libera este hidrolizata rapid sub influenta colinesterazei. Procesul decurge in 3 etape: fixarea acetilcolinei de enzima, hidroliza cu eliberarea de colina si desfacerea acetatului de pe enzima.

Colinesteraza are o specificitate mare pentru acetil colina si este responsabila de inactivarea mediatorului la nivelul sinapselor colinergice. Pseudocolinesteraza este mai putin specifica si inactiveaza probabil acetilcolina difuzata in afara sinapselor.

Substantele medicamentoase pot interveni in diversele etape ale formarii si actiunii acetilcolinei.

Se poate impiedica captarea colinei prin Hemicolinium si trietilcolina; acesti analogi ai colinei impiedica competitiv transportul colinei la locul de formare al acetil colinei. Se produce un bloc presinaptic cu paralizia structurilor colinergice.

Impiedicarea captarii acetilcolinei in vezicule - se foloseste Vezamicolul.

Blocarea canalelor de Na - cu tetradotoxina.

Impiedicarea eliberarii acetil colinei in fanta sinaptica cu toxina botulinica.

Grabirea eliberarii acetilcolinei in fanta sinaptica - toxina produsa de un paianjen numit " vaduva neagra " duce la descarcare de cantitati crescute de acetilcolina in fanta.

Blocarea colinesterazei - se face cu anticolinesterazice care blocheaza colinesteraza determinand acumularea acetil colinei in sinapse si efecte colinergice.

Actiunea asupra receptorilor colinergici - se folosesc substante agoniste, cu acelasi efect, sau antagoniste care produc efecte inverse. Aceste substante pot actiona selectiv asupra unor structuri:

medicamentele parasimpatomimetice (vagomimetice) - stimuleaza receptorii muscarinici si provoaca consecutiv efecte asemanatoare celor ale excitarii nervilor parasimpatici.

medicamente parasimpatolitice (vagolitice ) - blocheaza receptorii cu scoaterea din functie a parasimpaticului.

Influentarea receptorilor nicotinici:

substante nicotinice - stimuleaza ganglionii vegetativi

substante ganglioplegice - paralizeaza ganglionii vegetativi

Influentarea receptorilor nicotinici de la nivelul placii motorii:

substante curarizante depolarizante, care actioneaza stimulator asupra placii motorii.

substante curarizante antidepolarizante, care blocheaza placa motorie.

Receptorii nicotinici sunt mai putin sensibili decat cei muscarinici; deci sunt necesare doze mai mari de medicamente pentru stimularea receptorilor nicotinici.

Acetilcolina nu poate fi folosita ca medicament datorita mai multor factori:

raspandirea larga a receptorilor colinergici in organism.

actiune prea intensa, neselectiva si de scurta durata

este metabolizata rapid de catre colinesteraza.

Exista analogi ai acetilcolinei care se utilizeaza in terapie: metacolina si carbacolina. Alte substante utilizate sunt pilocarpina si muscarina.

Pilocarpina - alcaloid din Pilocarpus Jaborandi. Are actiuni muscarinice puternice si actiuni nicotinice slabe. Deoarece are toxicitate mare, nu se foloseste pe cale sistemica. Se utilizeaza in oftalmologie, in tratamentul glaucomului. La nivelul ochiului provoaca mioza, spasm de acomodare cu cresterea convergentei cristalinului si fixarea vederii pentru aproape, si scade presiunea intraoculara prin grabirea absorbtiei umorii apoase. Actiunile oculare se mentin pana la 24 de ore pentru ca nu este hidrolizata de colinesteraza.

Medicamente parasimpatolitice

Actioneaza antagonist la nivelul sinapselor parasimpatice terminale impiedicand efectele excitarii nervilor parasimpatici, ca si efectele muscarinice ale acetilcolinei, ale substantelor parasimpatomimetice si ale anticolinesterazicelor. Actiunea parasimpatolitica se datoreaza blocarii specifice a receptorilor colinergici muscarinici, competitiv cu acetilcolina.

Atropina - este un alcaloid continut in cateva plante: Atropa belladonna (matraguna), maselarita, laur.

Efectele farmacologice ale atropinei se datoreaza diminuarii sau suprimarii controlului parasimpatic al diferitelor structuri.

Atropina are actiune antispastica. Alcaloidul antagonizeaza specific actiunea spastica a acetilcolinei.

Pe tubul digestiv:

provoaca uscaciunea gurii; adica scade secretia salivara.

scade secretia clorhidro-peptica; la ulcerosi actiunea antisecretorie gastrica este relativ slaba. Efectul antisecretor si efectul antispastic care apar in urma administrarii pe cale sistemica dureaza 3-4 ore.

scade secretia glandelor intestinale, scade peristaltismul producand constipatie. Poate fi eficace in diferite afectiuni spastice digestive.

Aparatul cardiovascular:

provoaca tahicardie, creste frecventa cordului, viteza de conducere atrioventriculara, creste excitabilitatea. Se foloseste in caz de bradicardie excesiva, bloc atrioventricular sau in intoxicatiile cu digitala.

suprima reflexele vagale cardioinhibitorii

in doze mari dilata vasele

Pe organele cavitare:

relaxeaza muscularura neteda a organelor cavitare

relaxeaza moderat musculatura cailor biliare

scade motilitatea ureterelor, diminueaza tonusul vezicii urinare, creste tonusul sfincterului vezical favorizand retentia de urina.

Pe aparatul respirator:

bronhodilatator; scade secretiile nazala, faringiana, bronsica

La nivelul ochiului:

provoaca midriaza, cicloplegie si creste presiunea intraoculara.

Midriaza se datoreaza paraliziei muschiului circular al irisului.

Cicloplegia (paralizia muschiului ciliar) are drept consecinta aplatizarea cristalinului cu impiedicarea vederii de aproape.

Atropina este folosita si in profilaxia sinecriilor - in inflamatii ale irirsului, apar punti intre iris si cristalin. Actiunea midriatica foloseste pentru examenul fundului de ochi.

Este antidot in intoxicatia cu parasimpatomimetice si anticolinesterazice.

Ca efecte nedorite pot aparea uscaciunea gurii, fotofobie si cefalee, dificultatea in vederea de aproape, constipatie si retentie de urina. Se foloseste ca atare sau sub forma de preparate de belladonna. Sulfatul de atropina se administreaza de obicei in injectii subcutanate, cate 0,25 - 1 mg o data. Durata efectului este de aproximativ 6 ore pe cale sistemica si aproximativ o saptamana pe cale oculara.

Scopolamina - are aceleasi efecte ca si atropina, cu diferente la nivel de SNC.

Atropina este excitator SNC, iar Scopolamina este un sedativ psihomotor cu actiune marcata. Se foloseste ca sedativ in starile de agitatie motorie marcata.

Toxicitatea Scopolaminei este relativ mare.

Substituentii semisintetici si sintetici de atropina

Substituentii de atropina cu actiune antispastica si antisecretorie gastrica au avantajul unei frecvente si intensitati mai mici a efectelor adverse si au durata mai lunga de actiune.

Butilscopolamina (Scobutil) - are actiuni parasimpatolitice intense la nivelul musculaturii netede digestive; are actiune antisecretorie gastrica.

Spre deosebire de Atropina nu se absoarbe - deci, nu se administreaza in colica renala, biliara pentru ca nu se obtin efecte sistemice. Compusii cuaternari de amoniu trec cu greutate prin membrane, au o disponibilitate redusa pentru absorbtia in intestin si nu provoaca efecte nervos-centrale.

Propantelina, Metantelina - sunt compusi cuaternari de amoniu, utilizati in tratamentul ulcerului pentru actiunea antispastica, antisecretorie. Ca reactie adversa, produc constipatie.

Pirenzepina (Gastrozepin) - blocheaza selectiv receptorii muscarinici M₁ de la nivelul plexului nervos din peretele stomacului.Este indicata in ulcer. La dozele terapeutice inhiba secretia gastrica, fara a avea alte efecte anticolinergice.

Alti substituenti de Atropina, aplicati la nivelul ochiului, au efecte de durata mai scurta si provoaca mai putine reactii adverse.

Homatropina - are aceleasi efecte oculare, dar cu efect scurt de 24 de ore. Se utilizeaza in examenul oftalmoscopic.