PRODUSE CHIMICE DEFINITE, BACTERIENE SAU MICOTICE

PRODUSE CHIMICE DEFINITE, BACTERIENE SAU MICOTICE

1. Micobacteriile

Inca din 1924 LEWIS si LOOMIS au observat ca la cobaii infectati cu BK are loc o sinteza sporita de Atc fata de un Atg inoculat ulterior.

Asa s-a ajuns la prepararea adjuvantului Freund complet (AFC) in anul 1942 de FREUND si McDERMOTT. Mai mult, s-a constatat ca nu numai micobacteriile ci si fragmentele acestora exercita efecte imunoadjuvante.

Cele mai ample studii au fost dedicate BCG-ului (M. bovis var. Calmette-Guerin) in imunoterapia cancerului la om si animale.

Adjuvantul Freund complet (AFC)

AFC este alcatuit dintr-o emulsie apa-ulei (A/U) continand un Atg. si respectiv bacili tuberculosi vii sau omorati. Mycobacterium tuberculosis poate fi substituit de alte micobacterii sau chiar de fragmente ale acestora cu ar fi TDM (trehaloza dimicolat). Antigenul este introdus in faza apoasa iar micobacteriile in cea uleioasa.

Atg. specific incorporat in AFC difuzeaza cu adjuvantul spre limfonodurile adiacente stimuland atat raspunsul imun umoral, cat si pe cel mediat celular. O singura inoculare s.c. sau i.m. de AFC provoaca aparitia Atc. in timp de 4-5 zile care pot fi detectati pana la 8-9 luni.

Picaturile de emulsie sunt vehiculate la distanta de locul inocularii si provoaca o reactie inflamatorie severa, atat la sediul inocularii cat si la distanta. Datorita acestui efect advers excesiv ca si datorita faptului ca AFC include o reactie pozitiva la tuberculina, utilizarea lui a fost abandonata, pastrandu-si nealterat interesul experimental (TIZARD, 1983; VANSELOW 1987).

Bacilul Calmette-Guerin (BCG)

BCG (Mycobacterium bovis var. Calmette-Guerin) preparat initial ca vaccin atenuat impotriva tuberculozei si-a dovedit eficienta in stimularea imunitatii naturale, intr-o serie de tumori la om si la animale domestice si de laborator.

La animalele de laborator consanguine administrarea BCG determina regresia tumorilor induse experimental, dar la om si animale neconsanguine el determina regresia numai a tumorilor spontane localizate.

BCG isi exprima efectul mai net in cazul inocularii intralezionale in tumori induse experimental la animale de laborator; hepatoame, osteosarcoame, cancer mamar si cel al vezicii urinare.

La om si-a dovedit eficienta in terapia unor tumori spontane ale vezicii urinare, cancer pulmonar si cancer de san. La animale s-au inregistrat succese in tratamentul limfosarcoamelor, osteosarcoamelor, tumorilor venerice, sarcoidoza cailor, etc. Stimularea imunitatii antitumorale cu BCG se exercita prin mai multe mecanisme:

activeaza capacitatea fagocitara si oxidativa a macrofagelor;

stimuleaza proliferarea limfocitelor Tc si NK;

stimuleaza citotoxicitatea anticorpodependenta prin prezenta unui efect imunogen nespecific datorita reactivitatii incrucisate dintre BCG si anumiti antigeni tumorali;

reducerea fenomenului de toleranta prin 'epurarea' unor factori blocanti din circulatie.

Eficienta terapeutica a BCG depinde de mai multi factori cum ar fi, sursa utilizata, doza, protocolul terapeutic, frecventa administrarii si modul de preparare.

Caile de administrare a BCG pot fi: intralezionala, subcutana, intradermica si intravenoasa (ultima in terapia metastazelor pulmonare si hepatice).

Efectele secundare care apar in urma administrarii BCG pot fi severe si se refera la frisoane, stari de depresie, anorexie, febra, hipotensiune, limfadenopatie satelita, abcese la sediul inocularii, abcese metastatice (mai ales in ficat), infectie diseminata cu BCG si anafilaxia.

Deasemenea s-au constatat si reactii paradoxale in urma tratarii cu BCG a unor pacienti cu sarcom felin cand tumoarea a fost stimulata (THEILEM si MADEWELL, 1987).

Micobacteriile totale pot fi substituite de fragmente micobacteriene cum ar fi peretele celular al micobacteriilor, rezidul extras cu metanol (REM), 'ceara D', asa-numitul 'cord factor'- adica trehaloza dimicolat (TDM) si muramil dipeptidul (MDP). Acesta din urma singur nu dispune de actiune antitumorala, necesitand pentru aceasta un vehicol corespunzator.

2. Lipopolizaharidele si polizaharidele

Lipopolizaharidele extrase din peretele celular al bacteriilor Gram negative dispune de efecte imunoadjuvante care se datoreaza fractiunii lipidice. Ele activeaza functia fagocitara a macrofagelor, mitogeneza pentru celulele B si stimuleaza producerea de limfocite T si B.

Deasemenea s-a mai semnalat ca lipopolizaharidele stimuleaza producerea de interferon si activeaza complementul (VANSELOW, 1987).

Polizaharidele au actiuni asemanatoare, ele imitand inflamatia prin activarea complementului atragand PMN si macrofagele.

3. Propionibacterium acnes (Corynebacterium parvum)

P. acnes stimuleaza imunitatea naturala fata de boli virale, bacteriene si protozoare. El este un germen Gram-pozitiv anaerob. Efectul antitumoral se exercita cu precadere asupra tumorilor induse experimental, in timp ce asupra celor spontane de la animalele domestice nu s-a dovedit a fi la fel de eficient. P. acnes are efect antitumoral numai omorat, fie prin caldura, fie fenolat.

Principiul activ este un glicopeptid din peretele celular rezistent la formol si caldura. El actioneaza prin activarea macrofagelor care devin citostatice si citocide, accentueaza raspunsul umoral antitumoral prin reactie incrucisata cu antigenele tumorale, sporeste producerea de limfocite, Killer (K) si supresoare, fiind considerat cel mai puternic inductor al 'captarii' limfocitelor.

Suspensia fenolata de P. acnes determina regresia unor tumori, murine (osteosarcomul, fibrosarcomul, carcinomul mamar si plasmocitomul) indiferent daca este administrata intraperitoneal, intralezional sau intravenos.

Ea are si eficienta antimetastatica tot in cazul unor tumori murine si efectul antitumoral maxim apare in cazul administrarii intratumorale.

4. Endotoxinele bacteriene mixte

Endotoxinele bacteriene mixte sunt preparate din Streptococcus si Serratia spp. si s-au utilizat intr-o gama de tumori maligne la om si animale.

Se cunosc date putine cu privire la modul de actiune si efectul lor imunoadjuvant.

TIZARD sustine ca endotoxinele stimuleaza producerea de anticorpi, eliberarea de interleukine, producerea de interferoni, activeaza macrofagele si ar actiona ca mitogeni policlonali a celulelor B.

Endotoxinele bacteriene mixte s-au dovedit efciente in cazul sarcoamelor si a adenocarcinomului mamar felin (MC. EWEN, 1980, cit. de VANSELOW).

5. Avipox si Parapoxvirusurile. Alte virusuri

Utilizarea avipoxvirusurilor nevirulente ca stimulatoare a imunitatii nespecifice la vitei, debuteaza la sfarsitul anilor '70. MAYR in 1981, semnaleaza eficienta unor preparate standardizate de avipoxvirus (PIND-AVI) si respectiv parapoxvirus (PIND-ORF) (PIND deriva de la Paraimunitatsinducer = inductor de paraimunitate). Se mai utilizeaza preparatele Duphamum^R si Domovac-Inducer^R care sunt tot avipoxvirusuri heterologe, incapabile de multiplicare.

S-a demonstrat ca si alte virusuri, respectiv unele vaccinuri stimuleaza nu numai raspunsul imun specific ci si pe cel nepsecific. Intre ele se numara virusul rinotraheitei infectioase bovine (IBR-IPV in preparatul Bayferon) si parainfluenta-3 (vaccinul).

In general aceste virusuri activeaza fagocitoza, stimuleaza limfocitele si mai ales induc formarea si eliberarea de interferon. Interesant ca administrarea preparatului Pind-Avi la vaci postpartum nu numai ca stimuleaza fagocitoza de catre PMN si monocite dar mai determina si o involutie rapida a uterului.

Toate aceste preparate au fost si sunt utilizate intensiv cu rezultate in general bune, in preventia si chiar combaterea bolilor digestive neonatale si a bolilor respiratorii.

6. Saponinele

Saponinele sunt glicozide prezente in numeroase plante, dar o saponina cu o inalta activitate adjuvanta a fost extrasa din coaja plantei sudamericane Quillaja saponaria, denumita si Quil A. Ea se utilizeaza ca adjuvant in vaccinurile antiaftoase deoarece prin purificarea ei s-a redus considerabil reactia locala.

Saponinele actioneaza ca substante adjuvante prin mai multe mecanisme:

stimuleaza prezentarea antigenelor celulelor imunocompetente ca substante tensioactive;

stimuleaza imunitatea mediata celular si anticorpogeneza fata de eritrocitele de oaie precum si fata de protozoarele parazite intracelular;

introduse in vaccinuri, inclusiv in cel anti-Bacteroides nodosus, creste notabil titrul de anticorpi avand si virtuti curative in combaterea pododermatitei;

saponinele purificate au intense efecte imunostimulatoare prin atasarea lor la proteinele de membrana, complexele imunostimulatoare rezultate, purtand numele de iscomi. Iscomii sunt puternic imunopotentatori si in acelasi timp lipsiti de efecte secundare.