SUBSTANTE CU ACTIUNE IN DOMENIUL ADRENERGIC

Domeniul adrenergic are doua componente: nervoasa, neuronii si sinapsele la care neurotransmitatorul este o catecolamina, si endocrina - medulosuprarenala, ce secreta de asemenea hormoni cu structura catecolaminica si are origine embrionara comuna cu SNV simpatic.

Catecolaminele sunt formate dintr-un nucleu orto-difenol (pirocatecol) ce prezinta un substituent aminat.

Sunt catecolamine: noradrenalina (norepinefrina) neurotransmitator la sinapsele simpatice postganglionare si la unele sinapse din SNC (ex. trunchi cerebral); adrenalina (epinefrina) - mediator chimic la unele sinapse din SNC; dopamina, mediator chimic la unele sinapse neuroefectoare simpatice (vase splahnice si renale) si sinapse din SNC (sinapse dopaminergice din sistemul limbic, sistemul extrapiramidal si hipotalamus).

Medulosuprarenala - secreta un amestec de hormoni - 80% adrenalina si 20% noradrenalina.

Catecolaminele sunt sintetizate in organism dintr-un aminoacid comun - fenilalanina care, hidroxilata in pozitia para, in prezenta unei hidroxilaze se transforma in tirozina.

Tirozina, in citoplasma neuronilor adrenergici (respectiv celulele medulosuprarenale), sufera o a doua hidroxilare in pozitia meta, transformandu-se in dihidroxifenilalanina (DOPA). Aceasta reactie este catalizata de tirozinhidroxilaza, enzima existenta in cantitate limitata si care reprezinta dealtfel factorul limitativ al sintezei de catecolamine. DOPA la randul ei este decarboxilata in dopamina sub actiunea catalitica a dopadecarboxilazei, enzima avand drept cofactor piridoxin- fosfatul. Aceasta enzima este nespecifica intervine de asemenea in decarboxilarea 5-hidroxitriptofanului, histidinei si ac. glutamic.

Dopamina este inmagazinata, prin transport activ in vezicule dispuse in citoplasma terminatiilor axonale. In aceste vezicule, sub actiunea unei dopaminbetahidroxilaze, dopamina se transforma in noradrenalina. Sinteza noradrenalinei are loc in principal in neuronii centrali si cei simpatici. In celulele cromafine ale medulosuprarenalei, noradrenalina, sub influenta N-metiltransferazei, se transforma in adrenalina (prin transformarea unei grupari metil provenita de la S-adenozilmetionina). Sinteza se poate opri la dopamina, noradrenalina sau adrenalina, dupa cum structurile sunt dopaminergice, noradrenergice sau adrenergice.

Noradrenalina existenta in terminatiile nervoase este in principal sintetizata in aceste terminatii. 0 mica parte provine din fanta sinaptica, printr-un proces de recaptare. Noradrenalina se gaseste in terminatiile nervoase sub doua forme: depozitata sub forma inactiva, legata de ATP si cromogranina, in granule cu diametru de 450 A^o continand circa 15.000 molecule de noradrenalina si in citoplasma, sub o forma protejata de inactivare enzimatica.

Eliberarea mediatorului din vezicule, in spatiul sinaptic se realizeaza printr-un proces de exocitoza, provocata de influxul de ioni de calciu, secundar depolarizarii membranei presinaptice de catre potentialul de actiune (influxul nervos).

Neurotransmitatorul ajuns in spatiul sinaptic poate urma una din urmatoarele cai :

fixare pe receptorii postsinaptici;

fixare pe receptorii presinaptici;

difuziune in spatiul extrasinaptic (extracelular);

recaptare prin transport activ in butonul presinaptic, in citoplasma caruia va fi partial degradat sub actiunea monoaminooxidazei (MAG) intracelulare;

degradare in fanta sub influenta MAO extracelulare si COMT (catecolO-metil-transferaza).

Produsul final de catabolism este acidul vanilil mandelic.

Receptorii pentru catecolamine, denumiti generic receptori adrenergici sunt structuri macromoleculare specifice, situate in principal la nivelul membranei post sinaptice. Este admisa astazi existenta a minimum 2 tipuri de receptori adrenergici- alfa si beta.

Receptorii alfa sunt la randul lor de doua subtipuri - alfa₁ cu localizare post sinaptica la nivelul organelor efectoare: bronsii, perete vascular, trombocite, muschi radiar al irisului, tract gastrointestinal, capsula splenica, insule Langherhans, si alfa₂ cu localizare atat sinaptica cat si nesinaptica.

Cei sinaptici pot fi localizati post sinaptic: vase sanghine, muschi gastrointestinali, glande salivare, pancreas, zona juxtaglomerulara, SNC sau presinaptic.

Receptorii alfa2 presinaptici au rolul fiziologic de a modula eliberarea noradrenalinei din veziculele presinaptice. Cand concentratia noradrenalinei libere din spatiul sinaptic depaseste un anumit nivel, stimularea receptorilor alfa2 va frana eliberarea unor noi cantitati de neurotransmitator.

Receptorii alfa2 au rol de autoreglare ('feed-back') a eliberarii

noradrenalinei.

Receptorii alfa2 nesinaptici - se gasesc la nivelul trombocitelor. Actionati atat de adrenalina cat si de noradrenalina determina agregare plachetara.

Receptorii beta sunt de douaa feluri: beta1 - ce predomina la nivelul inimii si intestinului si beta2 localizati in peretii vasculari, bronhii si uter.

Se admite de asemenea existenta centrala si periferica a unor receptori proprii dopaminei - receptori dopaminerglci (DA), diferiti de cei pentru noradrenalina. Receptorii dopaminergici sunt in principal de doua subtipuri, DA1 si DA2, localizati atat central cat si periferic.

Central, receptorii dopaminergici se gasesc in structurile nervos centrale la nivelul carora dopamina actioneaza ca neurotransmitator (sistem nigrostriat cu rol in controlul activitatii motorii; sistem mezolimbic cu rol in controlul comportamentului psihomotor si afectiv; sistem tuberoinfundibular cu rol in controlul secretiei hipofizare, in special de prolactina). Receptorii dopaminergici periferici sunt postsinaptici si presinaptici. Cei postsinaptici se gasesc la nivelul rinichilor, vaselor coronare si mezenterice, ganglionilor simpatici, in muschiul neted digestiv. Receptorii dopaminergici presinaptici exista la nivelul terminatiilor simpatice ale sistemului cardio-vascular.

Actionarea receptorilor alfa1 implica inozitoltrifosfatul (fosfatidilinozitol) ca mesager secund, cu cre1;iterea consecutiva a concentratiei de CaH intracelular. Acesta activeaza protein-kinaze calciu-dependente favorizand fosforilari responsabile de efectie, exemplu contractia musculaturii netede vasculare.

Actionarea receptorilor alfa2 si beta implica AMPc ca mesager secund, insa actionarea receptorilor alfa2 determina inhibarea adenilatciclazei, deci scaderea cantitatii intracelulare de AMPc, pe cand actionarea receptorilor beta provoaca stimularea adenilat -ciclazei si consecutiv cresterea cantitatii intracelulare de AMPc.

Activitatea specifica a adenilat ciclazei membranare este modulata prin intermediul unor proteine reglatoare proteine G. Acestea sunt Gs (stimulatoare) si respectiv Gi (inhibitoare). Proteineie G sunt la randul lor activate de catre GTP (guanozintrifosfat).

Actionarea receptorului determina modificarea alosterica a proteinei G favorizand astfel cuplajul proteina G-GTP. Transmisia mesajului inceteaza prin hidroliza acestui complex in GDP si proteina G.

Inactivarea catecolaminelor se realizeaza prin:

recaptare, prin mecanisme active, in citoplasma butonului presinaptic;

difuziune in spatiul extracelular (importanta limitata);

bioinactivare, prioritara in citoplasma butonului axonal si in mai mica masura in fanta. Bioinactivarea se face prin interventia cuplata a doua sisteme enzimatice - COMT si MAO, metabolitul fiind acidul vanililmandelic.

Diferitele etape ale metabolismului catecolaminelor pot fi influentate de medicamente sau substante toxice.

Biosinteza catecolaminelor poate fi blocata sau stimulata.

Astfel alfa-metilparatirozina (folosita exclusiv in farmacologia experimentala) blocheaza tirozin-hidroxilaza, iar metildopa (aldomet) inhiba dopa-decarboxilaza, ambele determinand blocarea sintezei de mediator. Disulfiramul (medicament folosit in dezintoxicarea alcoolicilor) inhiba dopamin-beta-oxidaza cu cresterea consecutiva a concentratiei presinaptice de dopamina. Diferiti aminoacizi, folositi de enzimele presinaptice ca substraturi nespecifice, pot conduce la sinteza de 'falsi neuromediatori'.

Stocarea catecolaminelor poate fi influentata de rezerpina care impiedica recaptarea neurotransmitatorului (dopamina, serotonina, histamina) in granulele de stocaj, consecutiv blocarii mecanismului transportor activ din membrana acestora. Consecinta va fi epuizarea depozitelor de noradrenalina in unele sinapse adrenergice centrale si periferice cu efecte hipotensive.

Cocaina blocheaza transportul activ al noradrenalinei din fanta in butonul presinaptic, in procesul de recaptare, crescand disponibilul de mediator in fanta, cu consecinte de tip simpatomimetic. Antidepresivele triciclice (imipramina etc.) impiedica recaptarea noradrenalinei si serotoninei in neuronii noradrenergici, respectiv serotoninergici cerebrali, marind disponibilul de mediator in fanta eu conseeinte antidepresive.

Eliberarea catecolaminelor poate fi crescuta sau blocata.

Substantele simpatomimetice indirecte sau neurosimpatomimetice (efedrina, tiramina, amfetamina) ajung in butonul presinaptic, inseland mecanismele transportoare membranare si determinand eliberarea mediatorului in fanta. Guanetidina si bretiliu produc, in schimb, stabilizarea membranelor presinaptice, cu blocarea mediatorului in buton 'bloc presinaptic' cu scaderea tensiunii arteriale.

Degradarea catecolaminelor poate fi modificata prin influentarea sistemelor enzimatice implicate in bioinactivarea lor. COMT poate fi inhibata de catre antihistaminice, iar MAO de catre inhibitori ai MAO (IMAO) tranilcipromina si fenelzina. Consecinta ar fi cresterea cantitatii de catecolamine si serotonina disponibile pentru transmisia sinaptica in creier.

La nivelul receptorilor adrenergici, diferite medicamente pot actiona ca agoniste sau antagoniste.

Medicamentele agoniste pot fi:

- neselective- actionand toate tipurile de receptori: alfa1 si alfa2, beta1 si beta2, avand spectru larg de actiune - adrenalina sau

-selective

stimulante alfa1 - fenilefrina, metoxamina

stimulante alfa2 clonidina

stimulante beta1 si beta2 - izoprealina

stimulante beta1 dobutamina

stimulante beta2 salbutamolul

Noradrenalina se comporta in principal ca agonist alfa1 si in mica masura ca agonist beta1.

Substantele antagoniste, la randul lor, blocheaza diferitele categorii de receptori:

alfa1 si alfa2 fentolamina;

alfa1 - prazosinul;

beta1 si beta2 propranololul; beta1 atenolol, metoprolol. Neurolepticele sunt antagoni$ti ai receptorilor dopaminergici $i adrenergici din creier.

2.1. SIMPATOMIMETICELE

Simpatomimeticele sunt substante ce actioneaza agonist la nivelul

sinapselor simpatice terminale.

Dupa mecanismul de actiune, ele sunt:

a) simpatomimetice directe (adrenomimetice) care actioneaza direct pe unul sau mai multe tipuri de receptori adrenergici ;

b) simpatomimetice indirecte sau neurosimpatomimetice, care patrund in butonul presinaptic si determina eliberarea de noradrenalina realizand efectele prin intermediul acesteia.

Unele simpatomimetice au atat actiune directa cat si actiune indirecta (ex. efedrina).

Simpatomimeticele directe la randul lor, pot actiona ca :

agonisti neselectivi, atat alfa cat si beta - cu spectru larg de activitate (adrenalina, noradrenalina, dopamina) ;

-agonisti selectivi:

1. alfa 1 adrenergici (fenilefrina, metaraminolul, metoxamina), folositi ca antihipotensive si; vasoconstrictoare, si,
2. agonisti selectivi alfa2 adrenergici (clonidina) - cu efecte antihipertensive ;
3. .agonisti alfa partiali - alcaloizii din secara cornuta;
4. .agonisti beta-adrenergici neselectivi (izoprenalina);
5. .agonisti betaradrenergici (dobutamina) folosita ca stimulant cardiac;
6. agonisti beta2-adrenergici (salbutamolul, terbutalina, fenoterolul) folositi in special ca bronhodilatatoare, vasodilatatoare si relaxante uterine.

Afinitatea diferitelor substante pentru anumiti receptori decurge din particularitatile structurale ale substantelor.

2.1.1.Simpatomimetice directe

. Simpatomimetice directe neselective sunt reprezentate prin: adrenalina, noradrenalina si dopamina.

Adrenalina (epinefrina) este o catecolamina cu actiune agonista alfa (mai puternic alfa1 si mai slab alfa2) si beta (beta1 si beta2).

Consecutiv, la doze terapeutice, apar:

-efecte cardiovasculare: stimulare miocardica directa cu cresterea metabolismului si consumului de 02 cu circa 20-30%; vasoconstrictie ,

in teritoriul cutanat, al mucoaselor si splahnic; vasodilatatie la nivel cerebral, coronar si al musculaturii striate ceea ce, global, determina usoara scadere a tensiunii arteriale minime (datorita vasodilatatiei) cu cresterea moderata a valorilor tensionale maxime, datorita cresterii debitului cardiac si vasoconstrictiei. Doze mari pot produce cresteri brutale si marcate ale valorilor tensionale urmate uneori de reflexe compensatorii cardioinhibitoare si aritmii grave. Aplicata local, la nivelul mucoaselor, adrenalina are efect vasoconstrictor si decongestiv.

efecte respiratorii - bronhodilatatie, si scaderea secretiilor bronsice;

- efecte digestive - relaxarea musculaturii netede gastrointestinale, cu contractia sfincterului piloric si ileocecal, contractia capsulei splenice;

-efecte oculare -in aplicare locala, in sacul conjunctival, produce

midriaza activa si scaderea presiunii intraoculare;

-efecte genito-urinare - relaxarea vezicii urinare cu contractia sfincterului vezical, relaxarea miometrului;

-efecte nervos-centrale - stimulare cu excitatie si anxietate ;

-efecte musculare - stimuleaza musculatura striata si inlatura senzatia de oboseala

-efecte metabolice - hiperglicemie, prin stimularea glicogenolizei, inhibarea secretiei pancreatice si scaderea captarii periferice a glucozei; cresterea lactacidemiei; actiune lipolitica; cresterea metabolismului si consumului de 02.

Spectru farmacodinamic larg si efectele adverse brutale fac ca adrenalina sa fie o substata grau de manuit, cu potential toxic ridicat, cu reactii adverse multiple si implicit, cu indicatii relativ limitate.

Din punct de vedere farmacocinetic, adrenalina, ca dealtfel toate catecolaminele, este o molecula instabila, fiind rapid si usor degradata enzimatic (COMT si MAO). Administrata oral este distrusa digestiv si hepatic.

Adrenalina este indicta in: socul anafilactie (indicatie majora), in care administrarea iv. produce rapid stimularea cordului cu cresterea tensiunii arteriale si ameliorarea respiratiei, prin scaderea edemului mucoasei laringo-traheo-bronsice si bronhodilatatie; in criza de astm bronsic (administrare s.c.); in asociatie cu anestezicele locale (proportie 1/50000-1/200000), pentru a le prelungi actiunea acestora si a le scadea toxicitatea (produce vasoconstrictie care contracareaza vasodilatatia produsa de principalele anestezice locale).

Studiile clinice au evidentiat absorbtia rapida a epinefrinei dupa administrarea solutiilor anestezice locale la nivelul cavitatii bucale. Repetarea injectarii, ca si stress-ul produs de actul stomatologic, pot ereste concetratia plasmatica a adrenalinei cu consecinte adverse cardiovasculare. In cazul bolnavilor cardiovasculari, este necesara colaborarea cardiologului cu stomatologul pentru evaluarea oportunitatii folosirii solutiilor anestezice locale ce contin vasoconstrictoare. In aplicatii locale, pe mucoase, are actiune hemostatica si decongestiva (datorita vasoconstrictiei).

Reactiile adverse produse de dozele terapeutice de adrenalina sunt: palpitatii, anxietate, slabiciune, lesin. Dozele mari si administrarea iv. pot produce hipertensiune arteriala, tulburari de ritm grave, acidente vasculare. Toxicitatea adrenalinei este crescuta la hipertiroidieni si in cursul anesteziei generale.

Doza curenta de adrenalina este de 0,25 - 0,5 mg odata, administrare s.c., exceptional i.v.(in socul anafilactic).

Noradrenalina (norepinefrina) este o catecolamina cu actiune agonista, in principal la nivelul receptorilor alfa (alfa1 si alfa2) si beta l

Consecutiv stimularii receptorilor alfa, determina vasoconstrictie, cu cresterea rezistentei periferice totale si hipertensiune arteriala, atat sistolica cat si diastolica. Cresterea tensiunii arteriale poate declansa bradicardie reflexa, cu mascarea consecutiva a efectelor stimularii receptorilor beta1. Este indicat in colapsul hipoton, in perfuzie lenta in vene mari, solutie ce contine 4 mg noradrenalina baza/1000 ml, sub controlul tensiunii arteriale. Dupa stabilizarea valorilor tensionale oprirea perfuziei se face lent. Oprirea brusca a perfuziei poate declansa hipertensiune arteriala severa, ca fenomen de 'rebound'.

Ca reactii adverse, noradrenalina poate produce cresteri tensionale excesive, cu accidente vasculare si cardiace; anxietate; cefalee; ischemie locala in cazul administrarii perivenoase.

Dopamina, precursorul noradrenalinei, stimuleaza atat receptorii adrenergici (alfa si beta) cat si receptorii dopaminergici. Stimularea receptorilor alfa determina vasoconstrictie cu cresterea presiunii arteriale. Stimularea receptorilor beta1 determina cresterea frecventei cardiace, a contractilitatii si debitului cardiac. In administrare intravenoasa este utila in unele forme de soc cardiogen ca si in insuficienta cardiaca congestiva rezistenta la tratamentul clasic. Efectele adverse sunt comune cu ale celorlalte catecolamine.

Simpatomimeticele directe alfa-selective sunt de doua feluri: alfa1 selective fenilefrina si metoxamina si alfa2 selective - clonidina.

Fenilefrina si metoxamina sunt substante sintetice necatecolice cu molecula relativ stabila. Produc vasoconstrictie de intensitate relativ mai mica dar de durata mai lunga decat noradrelina. Se folosesc pentru combaterea hipotensiunii arteriale din soc. Fenilefrina se foloseste si ca vasoconstrictor asociat anestezicelor locale in proportie de 1/2000

Clonidina este un agonist alfa2 adrenergic cu actiune indeosebi centrala, la nivelul nucleului vasomotor bulbar (nucleu reticulat lateral). Consecutiv actiunii sale se produce diminuarea tonusului simpatic periferic si favorizarea reflexelor vagale cardioinhibitorii.

Simpatomimeticele directe beta-selective pot fi beta neselective (betat si beta2) izoprenalina; beta selective dobutamina si beta2 selective salbutamol, terbutalina si fenoterol.

Izoprenalina (bronhodilatin) este un derivat adrenergic sintetic cu actiune agonista neselectiva la nivelul receptorilor beta. Consecutiv stimularii beta actioneaza la nivelul cordului unde, prin actiune directa, stimuleaza atat frecventa cat si forta de contractie a inimii si prin aceasta determina cresterea necesarului de oxigen al inimii, putand agrava starea bolnavilor cu cardiopatie ischemica. Stimularea receptorilor beta2 favorizeaza scaderea presiunii diastolice si indeosebi relaxarea musculaturii bronsice spastice. Se administreaza in inhalatii (aerosoli) sau per lingual pentru combaterea crizei de astm bronsic. Stimularea cordului poate fi avantajoasa in colapsul cu debit cardiac scazut ca si in diferite tipuri de bloc atrio-ventricular.

Dobutamina este un derivat de dopamina cu actiune cardiostimulatoare beta1 selectiva. In perfuzie intravenoasa poate fi utila in unele forme de soc cardiogen si insuficienta cardiaca.

Salbutamolul, terbutalina si fenoterolul sunt amine necatecolice cu efect bronhodilatator. Salbutamolul produce si relaxare uterina.

Simpatomometice indirecte (neurosimpatomimetice

Simpatomometicele indirecte (neurosimpatomimeticele) sunt substante care patrund in terminatia adrenergica determinand eliberarea noradrenalinei, responsabila de efectele farmacodinamice. Asa actioneaza - efedrina, nafazolina, amfetamina.

Efedrina este un simpatomimetic natural, cu structura necatecolica, cu actiune predominent indirecta si in mica masura directa, atat alta cat si beta, cu spectru larg de activitate. Produce vasoconstrictie mai putin intensa dar mai prelungita ca adrenalina. Aplicata local are efecte decongestive. Provoaca de asemenea bronhodilatatie, mai slaba decat adrenalina, si stimulare psihomotorie (inlatura senzatia de oboseala). Administrarea repetata, la intervale scurte, duce la epuizarea depozitelor de noradrenalina si implicit la diminuarea raspunsului farmacodinamic, fenomen denumit tahifilaxie. Se foloseste ca antiastmatic. Sub forma de solutie se foloseste in oftalmologie (produce midriaza) si in ORL picaturi intranasale cu efect vasoconstrictor si decongestiv.

Nafazolina (rinofug derivat sintetic se foloseste exclusiv local, solutie 1 %0, ca decongestiv al mucoasei nasale, gingivale si conjunctivale. Administrata repetat determina tahifilaxie.

Amfetamina este o amina simpatomimetica sintetica, necatecolica, cu actiune de stimulare marcata a sistemului nerves central si efecte simpatice la nivelul aparatului cardiovascular.

2.2. SIMPATOLITICE

Simpatoliticele sunt substante ce actioneaza antagonist la nivelul sinapselor simpatice terminale. Dupa mecanismul de actiune, ele sunt simpatolitice directe (blocante ale receptorilor adrenergicl) care blocheaza direct receptorii alta sau beta si simpatolitice indirecte (neurosimpatolitice) care blocheaza terminatiile adrenergice, impiedicand eliberarea noradrenalinei in fanta.

2.2.1. Simpatolitice directe

Blocantele alfa adrenergice sunt substante care blocheaza receptorii alfa: neselectiv(alfa1 si alfa2) - fentolamina, tolazolina - sau selectiv (receptorii alfa1) -prazosinul.

Alfa-simpatoliticele inhiba competitiv actiunea catecolaminelor la nivelul receptorilor alfa periferici. Fentolamina (regitina) se foloseste in tratamentul si diagnosticul hipertensiunii arteriale secundara unei tumori de medulosuprarenala (feocromocitom) ca si in unele afectiuni vasculare spastice periferice. Tolazolina este un derivat sintetic cu actiune vasodilatatoare (blocare alfa1), de stimulare a cordului (actiune beta adrenergica indirecta), a musculaturii digestive (actiune parasimpatomimetica) si a secretiei gastrice de acid clorhidric (actiune histaminica). Se foloseste ca vasodilatator in afectiuni vasculospastice. Este contraindicata in cardiopatia ischemica si ulcerul gastroduodenal.

Prazosinul este un blocant alfa1 selectiv care produce vasodilatatie

cu hipotensiune, ceea ce il recomanda ca antihipertensiv.

BIocantele betaadrenergice (beta adrenoliticele) blocheaza receptorii beta: neselectiv (beta1 si beta2) propranololul, pindololul - sau selectiv (receptorii beta1)- metoprololul, atenololul etc.

BIocantele beta adrenergice impiedica efectele beta ale simpatomimeticelor sau ale stimularii simpatice actionand competitiv prin blocarea receptorilor beta postsinaptici. Consecutiv se produce deprimarea functiilor miocardului si scaderea tensiunii arteriale urmare, in principal, a scaderii sintezei renale de renina. In afara efectului antihipertensiv, beta-blocantele au si actiune antiaritmica si antianginoasa, variate ca intensitate in functie de substanta. Betablocantele, indeosebi cele neselective, sunt contraindicate in astmul bronsic.

2.2.2. Simpatolitice indirecte (neurosimpatolitice)

Simpatoliticele indirecte (neurosimpatoliticele) sunt substante care blocheaza terminatiile adrenergice periferice interferand, prin mecanisme diverse, eliberarea in fanta a neurotransmitatorului adrenergic. Consecutiv este anulat raspunsul la stimularea simpatica, precum si actiunea simpatomimeticelor indirecte. Sunt neurosimpatolitice guanetidina si reserpina.

Guanetidina patrunde in terminatiile simpatice si stabilizeaza membrana presinaptica impiedicand eliberarea noradrenalinei, care ramane blocata in butonul presinaptic. Guanetidina determina asadar

'bloc presinaptic', cu diminuarea controlului simpatic asupra vasaler, cu hipotensiune. Guanetidina se foloseste ca antihipertensiv in unele forme de hipertensiune arteriala severa. Produce insa reactii adverse severe-hipotensiune ortostatica, agravarea cardiopatiei ischemice etc.

Reserpina, alcaloid natural, actioneaza la nivelul sinapselor adrenergice centrale si periferice determinand epuizarea depozitelor presinaptice de neurotransmitator. Consecutiv diminua controlul simpatic vasomotor si apare hipotensiune arteriala, instalata lent, dar de lunga durata. Prin actiune la nivelul sinapselor adrenergice centrale reserpina are efecte de tip tranchilizant si neuroleptic.

2.3. ALCALOIZII DIN SECARA CORNUTA

Alcaloizii din secara cornuta sunt substante cu structura ergolinica (cuprinzand acid lisergic), extrase din forma vegetanta a unei ciuperci ce paraziteaza gramineele, ciuperca denumita Claviceps purpureea. Aceste substante se comporta ca agonisti partiali sau antagonisti la nivelul receptorilor adrenergici sau serotoninergici, producand o multitudine de efecte farmacodinamice.

Principalele substante folosite clinic sunt: ergotamina, dihidroergotamina si metisergida, cu actiune vasoconstrictoare predominand in teritoriul coronarian, de unde eficacitatea in tratamentul si prevenirea crizelor de migrena; bromocriptina cu actiune de stimulare dopaminergica centrala si efecte antiparkinsoniene; ergometrina si metilergometrina, cu actiune ocitocica.