SUBSTANTE MEDICAMENTOASE SI EXCIPIENTI INTREBUINTATI IN PREPARAREA COMPRIMATELOR

SUBSTANTE MEDICAMENTOASE SI EXCIPIENTI INTREBUINTATI IN PREPARAREA COMPRIMATELOR

Comprimatele se pot perpara din cele mai diferite substante medicamentose. Astfel, de exemplu, pe langa substantele pulverizate in amestec pot sa figureze si cantitati mici de substante active lichide sau de consistenta moale. Nu se pot comprima insa substante grase etc. Cu toate ca majoritatea substantelor medicamentoase se pot prelucra in comprimate, numai un numar restrans de substante se pot comprima ca atare. De cele mai multe ori este necesara intrebuintarea mai multor excipienti si substante active, trebuie supuse unor operatii preliminare ca granulare, uscare, etc., inainte de a fi comprimate.

1 Factori ce determina daca substanta se poate comprima direct

Factorii principali care determina daca substanta se poate comprima direct sau nu sunt:

Puterea de aderare a particulelor substantei de piesele masinii de comprimat. Cu cat aceasta putere de aderare este mai mica, cu atat se pote comprima mai usor substanta.

Coeziunea particulelor. Daca coeziunea particulelor nu este suficienta, la comprimarea in masinile de comprimat obisnuite particulele nu se vor agrega, iar comprimatul se va sfarama.

Acesti factori sunt influentati in mare masura de forma particulelor substantei de comprimat, de sistemul cristalin al substantei, de marimea particulelor, de continutul in apa a materialului de comprimat, etc.

Substantele fin pulverizate adera de piesele masinii de comprimat si nu se pot comprima ca atare. Cu cat particulele sunt mai mari, cu atat este mai mica aderarea, insa umplerea matritei devine neuniforma.

In general se pot comprima direct urmatoarele substante:

clorura de amoniu, clorura de potasiu, clorura de sodiu;

bromura de potasiu, bromura de sodiu;

cloratul de potasiu, iodura de potasiu, nitratul de potasiu, permanganatul de potasiu;

urotropina

Pe langa aceste substante, dependent de forma si marimea cristalelor, se pot comprima cateodata si alte substante, de exemplu: aspirina, insa un rol important il joaca marimea cristalelor, calitatea substantei, eventualele impuritati, gradul de umiditate al substantei.

2 Excipienti folositi la prepararea comprimatelor

Excipientii folositi la prepararea comprimatelor dupa scopul urmarit pot fi: diluanti, aglutinati, dezagreganti, umectanti, lubrifianti, coloranti.

2.1 Excipienti diluanti

Substantele active ale caror doze uzuale sunt mai mici se prelucreaza sub forma de comprimate prin diluare cu substante inerte, pentru a le da marimea si greutatea necesara. Diluarea se face de obicei cu substante care in acelasi timp au un alt rol, de aglutinare, dezagregare, lubrefiere.

In cazul cand comprimatul trebuie sa se dizolve complet in apa, de exemplu, la comprimatele destinate pentru prepararea unor solutii injectabile se folosesc numai excipienti solubili.

Excipientii diluanti mai des intrebuintati sunt: lactoza, amidonul, zaharoza, pudra de cacao, clorura de natriu (sarea), acidul boric, pulberea de lapte degresat, celuloza, clorura de sodiu, carbamida, caolina.

Amidonul este folosit in proportie de 30%, o proportie mai mare ar duce la obtinerea de comprimate friabile (putin rezistente).

Amidonul de grau, porumb, cartof are rolul de aglutinare si dezagregare. Amestecul de amidon si lactoza, in proportie de 30-80% amidon si lactoza 20-70% este des intrebuintat in industria de medicamente. Lactoza se foloseste la prepararea comprimatelor pentru solutie injectabila, pentru implanturi.

Glucoza duce la formarea unor comprimate care se dizolva lent si au un gust placut, comprimate de supt.

Pulberea de cacao se foloseste in obtinerea unor comprimate de supt pentru copii: ex. Faringosept. Clorura de sodiu, sulfatul de sodiu sau nitratul de sodiu se intrebuinteaza la obtinerea de comprimate din care se realizeaza solutii limpezi.

2.2 Excipienti absorbanti

Cand in formula produsului de comprimat intra substante lichide, extracte vegetale moi sau substante volatile, este nevoie de substante ajutatoare absorbante. In cazul comprimarii extractelor moi, acestea se dizolva in cel mai mic volum posibil de apa sau de alcool si se absorb intr-un excipient potrivit: amidonul, lactoza, dextrina. Pentru amestecuri colorate se pot intrebuinta in acest scop si pulberi vegetale, ca pulberea de licviritie sau alteea.

Uleiurile volatile sau alte uleiuri sunt absorbite de oxid sau carbonat de magneziu. In ultimul timp se recomanda Aerosilul, precum si alti derivati de acid silic (Celite, Micro-Gel), ca absorbanti excelenti. Aerosilul poate fixa pana la 40% apa.

2.3 Excipienti dezagreganti

Sunt substante auxiliare care ajuta la desfacerea comprimatelor in contact cu sucul gastric intr-un timp corespunzator. Timpul influenteaza efectul terapeutic si el depinde de compozitia si duritatea acestora. Daca comprimatele nu se dezagrega intr-un anumit timp, traverseza tubul digestiv si sunt eliminate fara ca substanta medicamentoasa sa-si poata exercita actiunea.

Se considera dezagregare cand in contact cu sucul gastric substantele s-au dezagregat, doar substantele solubile in apa se dezagrega iar cele solubile se desfac in particule mici. In prima faza comprimatele se desfac in granulate iar apoi in pulberea initiala.

F.R. X. Prevede un timp limita de dezagregare, maxim 15 minute pentru comprimatele care se dezagrega la nivelul mucoasei gastrice, maxim 1h pentru drajeuri.

De obicei la comprimatele care se sug si la cele pentru implante nu se adauga dezagreganti. Substantele dezagregante nu se adauga decat dupa operatiunea de granulare si inainte de comprimare.

Cei mai folositi excipienti dezagreganti sunt: amidonul, pulberea de gelatina, (pana la 10%), pectina, bentonita, carboxilmetilceluloza sodica (4%), alginatul de calciu, pulberea de agar-agar 3(%), etc.

Amidonul 5-10% daca este adaugat inainte de granulare, nu are capacitatea de dezagregare. Dintre diferitele soiuri de amidon, amidonul de cartof a dat rezultatele cele mai bune. Amidonul de cartof imbibandu-se cu apa, poate sa-si mareasca volumul in proportie de 100%, pe cand amidonul de grau sau orez isi mareste volumul in proportie de 10-50%. Cantitatea amidonului intrebuintat are o mare insemnatate in privinta timpului de dezagregare, in general se recomanda o cantitate de 10-15% pentru comprimatele care se dezagrega mai greu.

Amidonul trebuie in prealabil uscat la o temperatura de 40⁰-50⁰C. La o incalzire de peste 60⁰ C amidonul pierde din proprietatile de dezagregant.

Amidonul si substantele enumerate actioneza, in primul rand, prin marirea volumului la imbibarea cu apa.

O alta grupa de excipienti dezagreganti o formeaza substantele care in contact cu sucul gastric degaja dioxid de carbon sau oxigen si sfaramarea comprimatului este provocata de aceasta degajare de gaz.

Reprezentativi pentru aceasta grupa sunt: bicarbonatul de sodiu, carbonatul de calciu, singure sau asociate cu acid citric sau tartric. Mai rar se intrebuinteaza peroxidul de magneziu.

2.4 Excipienti aglutinati (lianti sau adezivi)

Excipientii aglutinati (lianti sau adezivi) sunt substante auxiliare ce contribuie la transformarea substantelor active in granulate ce se comprima mai usor. Ele se folosesc sub forma de solutii apoase, coloidale si se mai numesc lichide de granulare. Acestea nu trebuie sa aiba actiune adeziva foarte puternica.

In functie de metodele de obtinere a granulatelor, putem deosebi doua tipuri de granulare:

- uscata;

- umeda.

Pentru obtinerea granulatelor pe cale umeda se folosesc excipienti aglutinati: lactoza, fructoza, zaharoza sub forma de siropuri.

Principalele substante intrebuintate ca excipienti aglutinati in ordinea descrescanda a puterii adezive sunt urmatoarele: glucoza, guma arabica, gelatina, zaharoza, coca de amidon, metilceluloza, carboxilmerilceluloza, acidul alginic, polivinipirolidonei, alcoolul polivinilic, sub forma de mucilagi.

Excipientii aglutinati se intrebuinteaza in majoritatea cazurilor sub forma de solutii coloidale:

solutia de glucoza 25-50%. Este un bun aglutinant, insa are dezavantajul ca granulatele cu ajutorul acestei solutii se usuca greu. Din aceasta cauza se intrebuinteaza si o solutie hidroalcoolica, glucoza 25%, alcool 50%, apa 25%, care accelereaza procesul de uscare. Se folosesc mai ales la granularea substantelor care se oxideaza usor;

mucilag de guma arabica 10%. Are proprietati adezive bune dar trebuie utilizat cu precautie, deoarece poate da granulele tari, care influenteaza nefavorabil dezintegrarea comprimatelor. Mucilagiul trebuie in prealabil dezenzimat;

solutie de gelatina 5,10,20%. Solutia este intrebuintata incalzita la circa 40⁰C. Este preferat ca si substantele sa fie usor incalzite inainte de granulare. Solutia de gelatina poate sa contina si alcool, precum si o cantitate mica de acid clorhidric (gelatina 10%, apa 27%, alcool 60%, acid clorhidric 3%).

Mucilag de metilceluloza 2-4%. Metilceluloza, precum si carboximetilceluloza (2%), alginatul de sodiu (1%), polivinilpirolidina (10-25%) si alcoolul polivinilic (10-30%) se utilizeaza sub forma de mucilagii.

Sirop de zaharoza 50-67%. Are proprietati aglutinante bune, insa granulatele se usuca greu, de aceea este folosit mai rar. Solutiile care fermenteaza usor se pot conserva cu benzoat de sodiu 0,10%, nipagin, nipasol;

Alcoolul si apa. Se pot considera ca excipienti aglutinanti la unele amestecuri de pulberi, care umectate devin maleabile si au o putere de coeziune suficienta. Alcoolul se intrebuinteaza ca si agent umectant, de exemplu la sarurile de chinina, la tanalbina, sulfonal, etc., dar mai ales ca solvent pentru unii excipienti lubrifianti grasi.

Ca excipienti lianti dau rezultate bune politilenglicolii solizi, de exemplu:PEG 4000 si PEG 6000. Cercetarile arata ca utilizand aceste substante sintetice, care au si proprietati lubrifiante, procesul de comprimare a mai multor substante se poate simplifica.

2.5 Excipienti umectanti

Pe langa excipientii dezagreganti se mai intrebuinteaza si alte substante pentru a inlesni dezintegrarea unor comprimate care contin substante active puternic hidrofobe. Aceste comprimate, desi contin o cantitate adecvata de excipienti dezagreganti, din cauza hidrofobitatii se desfac greu. Comprimatele cu carbonat de guaiacol, fenacetina, fenotiazina prezinta acest dezavantaj, care se poate inlatura incluzand in formula mici cantitati de agenti de umectare netoxici, care sunt substante tensioactive solubile in apa. Se folosesc indeosebi laurisulfat de sodiu, cetilsulfatul de sodiu, diocetilsulforuccinatul de sodiu (Aerosil OT), polisorbati, esteri ai polietilenglicolila.

2.6 Excipienti lubrifianti

Asigura o scurgere usoara si uniforma a amestecului granulat din palnia de alimentare a masinii de comprimat in matrita, impiedicand aderenta pulberii de masina si asigurand evacuarea usoara a comprimatului.

Excipientii lubrifianti micsoreaza puterea de adeziune a granulelor si actioneaza negativ asupra dezagregarii.

Excipientii lubifianti se pot grupa astfel:

a)      lubrifianti glisanti, substante care imbunatatesc curgerea sau alunecarea materialului de comprimat, deci asigura mobilitatea necesara granulelor;

b)      lubrifianti antiaderenti, care impiedica aderarea materialului de peretii matritei si de ponsoane, usurand expunerea comprimatului din matrita;

c)      lubrifianti propriuzisi, care diminueaza frecarea comprimatelor si favorizeaza expulzarea.

Ca agenti de curgere se folosesc in primul rand pulberi fine inerte, care nu se deformeaza la presare, iar ca agenti antiadezivi sunt intrebuintate de obicei substante lipofile.

Din prima grupa de substante fac parte: talcul, amidonul, licopodiul, pulberea de lapte degresat, acidul boric, clorura de sodiu, benzoatul de sodiu. Substanta cea mai des folosita este talcul care are proprietati lubrifiante excelente, insa are si unele inconveniente, este iritant pentru mucoasa gastrica.

Fiind o pulbere insolubila, foarte fina, adera pe mucose si se elimina greu. Datorita acestui fapt, ingerat in cantitati mai mari sau in cantitati mici, dar timp indelungat, irita mucoasa gastrica si se pot produce granuloame. Din aceasta cauza, farmacopeele prescriu cantitatea maxima de talc care se poate folosi. F.R. X. limiteaza cantitatea talcului la 3%.

In cazul cand comprimatul este destinat prepararii unor solutii clare, se intrebuinteaza substante solubile ca acidul boric, clorura de sodiu, etc., politilenglicolii ca P.E.G. 4000 si P.E.G. 6000 pe langa proprietatile lor aglutinante, dau rezultate bune si ca lubrifianti.Din cealalta grupa a lubrifiantilor face parte stearina, stearatul de magneziu, stearatul de aluminiu, stearatul de calciu, untul de cacao, grasimile hidrogenate, uleiul de parafina, ceara lanette, grasimi semisinetice, etc.

Majoritatea acestor substante se intrebuinteaza sub forma de solutii eterice sau eteroalcoolice. Stearatii se utilizeaza sub forma de pulberi fine. Se amesteca cu pulberile inainte de granulare. Acesti excipienti grasi, pe langa faptul ca usureaza operatia de comprimare dau comprimatelor o forma neteda, lucioasa, insa micsoreaza solubilitatea lor si maresc timpul de dezagregare. Din aceasta cauza trebuie folositi in cantitati mici. F.R. X. a limitat cantitatea de stearina la maximum 1%, iar cantitatea de parafina si uleiuri hidrogenante la maximum 2%.

2.7 Excipienti coloranti

Excipientii coloranti se adauga in lichidul de granulare sau in solventul volatil. Se coloreaza pentru a atrage atentia asupra toxicitatii, sau din motive comerciale, pentru psihologia bolnavului.

Substantele aderante trebuie sa indeplineasca conditiile de calitate prevazute de F.R. X.

sa fie lipsiti de toxicitate;

sa fie eficace in cantitate mica;

sa fie solubili in apa, sa fie compatibili cu substantele care se amesteca;

sa nu aiba gust sau miros neplacut.