Supravietuirea dupa inlocuirea valvei aortice pentru stenoza aortica: are regresia masei ventriculare stangi o corelare clinica?

Supravietuirea dupa inlocuirea valvei aortice pentru stenoza aortica: are regresia masei ventriculare stangi o corelare clinica?

Abrevieri:

DTVS -diametrul telesistolic al ventriculului stang

FEVS -fractia de ejectie a ventriculului stang

SIV -septul interventricular

HVS -hipertrofie ventriculara stanga

IECA-inhibitorii enzimei de conversie ai angiotentisei

IMVS-indexul de masa al ventriculului stang

RMVS-regresia masei ventriculului stang

RMPVS-regresia precoce a masei ventriculului stang

TA -tensiunea arteriala

VS-ventricul stang

Cuvinte cheie:

Aorta, chirurgie, hipertrofie, supravietuire

Scop:

Studiul intentioneaza sa stabileasca impactul caracteristicilor pacientului asupra supravietuirii postoperatorii la pacientii care au indicatie pentru inlocuirea valvei aortice, cu referire particulara la RMVS.

Nu se cunosc inca toate efectele clinice ale regresiei masei ventriculare stangi (RMVS) in urma chirurgiei valvei aortice,rezultatul clinic ramanand sa fie stabilit.

Metode si rezultate:

Pe o perioada de 289 luni au fost evaluate 260 de cazuri la care s-au inlocuit valvele aortice pentru stenoza aortica. La debut, au fost testate caracteristicile si extinderea RMVS, pentru a fi studiata asocierea cu supravietuirea in cadrul analizelor uni si multivariabile.În timpul spitalizarii au avut loc 10 decese,iar dupa externarea din spital 52 . Masa medie a ventriculului stang a scazut de la 19043g/m² la 15870g/m² (P=0,001). Varsta mai inaintata, clasa functionala avansata, hipertensiunea, reducerea fractiei de ejectie a ventriculului stang si cresterea marcata a indicelui de masa a ventriculului stang inainte de interventie au fost asociate cu reducerea supravietuirii. Per ansamblu, gradul de extindere al RMVS, nu a influentat rezultatele clinice, in timp ce, doar RMVS precoce (sub 6 luni), a fost slab asociata cu rezultatul pe termen scurt.

Concluzii:

Supravietuirea dupa interventia la nivelul valvei aortice, este in principal determinata de statusul functional cardiac si sistemic preoperator. Extinderea RMVS nu se coreleaza cu rezultatul clinic in timp ce tratamentul agresiv al hipertensiunii ar putea imbunatati supravietuirea postoperatorie.

Introducere:

Stenoza aortica devine cea mai frecventa indicatie pentru chirurgia valvei aortice. În mod traditional, s-a considerat faptul ca, la pacientii care au fost supusi inlocuirii valvei aortice pentru stenoza aortica, regresia postopertorie a hipertrofiei ventriculare stangi (HVS), ar trebui sa se coreleze cu evolutia pacientului. Totusi, pentru a exemplifica aceasta teorie, nu s-a putut realiza o verificare obiectiva riguroasa.

Acest studiu a intentionat sa stabileasca impactul caracteristicilor preoperatorii asupra supravietuirii pacientilor supusi inlocuirii valvei aortice, pentru stenoza aortica in lipsa asocierii altei valvulopatii. Se are in vedere,in mod particular corelarii dintre regresia HVS postoperator si rezultatul clinic, pentru a determina gradul de reducere a masei ventriculului stang dupa interventia chirurgicala.

Pacienti si metode:

Au fost inclusi in studiu toti pacientii din martie 1998 care au fost supusi inlocuirii izolate elective, primare, a valvei aortice pentru stenoza valvulara. Toti pacientii au facut ecocardiografie transtoracica preoperatorie, angiografie coronariana si angiografie de VS. Caracteristicile principale preoperatorii ale celor 260 de pacienti, au fost insumate in tabelul 1.

Tehnica chirurgicala:

Toate operatiile au fost efectuate de aceeasi echipa chirurgicala, folosind o tehnica standard. De fiecare data au fost utilizate sternotomia mediana, by-passul cardio-pulmonar normotermic si cardioplegia izotermica anterograda a sangelui.

Pentru majoritatea pacientilor (72%) s-a folosit o valva mecanica bicuspida. La restul de pacienti (28%), s-a utilizat o bioproteza porcina stentata.

Cincizeci de pacienti (19%) au primit o proteza valvulara, cu un diametru sub 21 mm.

Procedura ulterioara:

Toti pacientii au fost reevaluati la 1 luna si la 6 luni dupa interventia chirurgicala, si apoi anual. La fiecare verificare ulterioara, s-au efectuat o electrocardiograma si o ecocardiografie transtoracica. Terapia medicala a fost reevaluata si modificata la fiecare control, in functie de necesitate. Pentru pacientii hipertensivi, terapia medicala a fost instituita si eventual implementata la fiecare vizita ulterioara, pentru a ajunge la o valoare a TA de 140/90mmHg sau 130/80 mmHg, in prezenta indicatiilor terapiei antihipertensive. IECA au fost prescrisi la externare si contiuati pe perioada nedefinita, la toti pacientii hipertensivi, in absenta contraindicatiilor.

Ecocardiografia:

Toate electrocardiogramele au fost efectuate de aceeasi persoana, utilizand aceeasi aparatura, atat preoperator, cat si in perioada urmatoare. Diametrele telesistolice si telediastolice ale ventriculului stang(DTVS), grosimea(SIV) au fost obtinute conform ghidurilor Societatii Americane de Ecocardiografie. Indicele de masa a VS a fost calculat conform formulei descrise de Devereux si coautorii.

Toate datele ecocardiografice au fost verificate de doi revizuitori externi; discrepantele majore au fost rezolvate dupa reevaluare comuna.

Datele privind evolutia ulterioara, au fost derivate din ultima ecocardiografie disponibila.

Analiza statistica:

Valorile sunt exprimate ca media deviatia standard pentru variabilele continue sau ca si procent, pentru variabilele discrete.

Conform literaturii publicate, variabilele pacientilor la debut testate pentru asocierea cu supravietuirea au fost: varsta, sexul, suprafata corporala, clasa NYHA, hipertensiunea, diabetul, creatinina serica (mg/100ml), FEVS, DTVS, presiunea arteriala pulmonara medie, (mmHg), indexul de masa corporala al VS, gradientul valvei aortice native, anul operatiei, tipul de valva protetica, (mecanica versus bioprotetica), dimensiunea valvei protetice, si indexul efectiv al ariei orificiului protetic.

Tabelul 1. Caracteristicile initiale ale pacientilor

Toti parametrii hemodinamici si dimensiunile VS au fost determinati in cadrul ecocardiografiei transtoracice preoperatorii. Deoarece limitele superioare pentru cresterea IMVS adoptate in populatia generala au o aplicabilitate redusa la pacientii cu stenoza aortica operata, am analizat toti indicii de masa preoperatorii ai seriei noastre si am definit limita superioara a cresterii masei VS, conform unei metode anterior descrise. Urmarind aceasta abordare, IMVS preoperator, a fost considerat crescut, peste 240 g/m² la barbati si peste 200 g/m² la femei.

Mai mult, regresia masei VS si regresia precoce a masei VS (RPMVS, definita ca fiind diferenta dintre IMVS din ecocardiografia preoperatorie si cea efectuata la controlul de 6 luni), au fost testate pentru asocierea cu supravietuirea tardiva. RMVS si RPMVS, au fost studiate in cadrul analizelor multivariate, ca reprezentand variabile continue. Mai mult, aceleasi variabile initiale ale pacientului, testate pentru asocierea cu riscul, au fost testate si pentru asocierea cu RMVS si RPMVS.

Pentru compararea intre grupuri s-au folosit testele parametrice (testul student t comparativ) si cele neparametrice (Kruskall-Wallis pentru date necomparative, testul Kolmogorov-Smirnoff pentru variabilele continue si testul x² pentru variabilele nominale. Analizele univariate au fost utilizate pentru identificarea variabilelor explicative (nivel de semnificatie: 0,20), pentru a fi incluse in analizele de regresie ale hazardurilor proportionale Cox. Înainte de includere, acestea au fost realizate pentru asociere (daca aratau o linie de regresie paralela, de exemplu colinearitate), si testate pentru o procedura de selectie ulterioara in trepte, iar semnificatia a fost stabilita la o valoare a P<0,05. Daca doua sau mai multe variabile au fost asociate intre ele, numai variabila care arata relatia cea mai stransa cu raspunsul variabil, a fost inclusa, si celelalte au fost eliminate. Supozitia linearitatii, a fost realizata folosind un model linear general, o metoda univariata. Data fiind dimensiunea relativ mica a lotului student t, modelul a fost validat de o procedura 'jack-knife'. Ipotezele au fost verificate prin testari formale, (testul ipotezei), si nu au fost necesare ajustari pentru presupuneri, in cazul nici unei variabile.

Metoda Kaplan-Meier, pentru analiza supravietuirii, a fost utilizata pentru a genera sumarul estimarilor (nu este aratat), supravietuirea corespunzatoare functionarii in trepte si curbele hazardului. Testul student t comparat, si testul Wilcoxon, au fost adoptate pentru analiza corelatiilor

Data interventiei este considerata ca fiind ziua I pentru testele de supravietuire. Analizele statistice au fost efectuate utilizand softul Minitab 13 (MINITAB Inc., State College, PA, USA).

Punctele finale majore pentru analiza riscului, au fost moartea post operatorie in orice punct ulterior, RMVS si RPMVS. Semnificatia statistica a fost stabilita la o valoare a P<0,05.

Rezultate:

Rezultate clinice:

Caracteristicile intra si post operatorii a celor 260 de pacienti, sunt insumate in tabelul 2. Au existat 10 decese intraspitalicesti (3,8%); trei pacienti au suferit infarct miocardic postoperator fatal (1,1%), 2 au decedat datorita aritmiilor ventriculare neresuscitabile (0,7%), 2 datorita insuficientei multiple de organ (0,7%), 2 au suferit atac ischemic perioperator (0,7%), si 1 a decedat datorita insuficientei respiratorii (0,3%).

Timpul mediu de urmarire a fost de 34 luni, (26-45 luni).

În timpul acestei perioade, 34 de pacienti au decedat datorita unor cauze nelegate de afectiunea valvulara si 18 datorita complicatiilor datorate afectiunilor valvulare (insuficienta cardiaca in 10 cazuri, ischemie acuta in 4, moarte subita in 3, si un caz de infarct miocardic). Figura 1. raporteaza supravietuirea estimata calculata pentru pacientii hipertensivi vs. cei nehipertensivi. La 35 de luni, pacientii hipertensivi au avut o supravietuire estimata la aproximativ 60%, iar cei nehipertensivi au avut o supravietuire estimata la 95%.

Predictorii mortalitatii postoperatorii in cadrul analizelor univariate si/sau multivariate, sunt raportate in tabelul 3. Toate variabilele care nu s-au corelat cu mortalitatea la analizele univariate, (precum sexul, diabetul, suprafata masei corporale, creatinina serica, DTVS, presiunea medie in artera pulmonara, gradientul valvei aortice native, anul operatiei, tipul si diametrul valvei utilizate, indexul ariei orificiului protetic), nu au fost luate in considerare in cadrul analizelor multivariate.

Factorii asociati cu reducerea supravietuirii au fost: varsta inaintata, clasa NYHA avansata, prezenta hipertensiunii, fractia de ejectie scazuta a VS si cresterea indexului de masa al VS preoperator. RVMS nu a influentat rezultatul clinic si RPVMS a fost doar slab asociata cu supravietuirea. Pacientii hipertensivi au o supravietuire semnificativ mai redusa decat cei nehipertensivi, asa cum este aratat in figura 2. Importanta controlului TA asupra supravietuirii, este subliniata de faptul ca proportia deceselor a fost semnificativ mai mare la pacientii la care terapia antihipertensiva nu a putut controla corespunzator valorile tensiunii arteriale (11/78) au avut tensiunea controlata vs. 23/36 care au avut tensiunea necontrolata, (P<0,001).

Date ecocardiografice:

Rezultate detailate asupra ecocardiografiilor ulterioare, au fost redate in tabelul 2.

Figura 1. Curba Kapplan Meyer care arata supravietuirea la 38 de luni a pacientilor hipertensivi vs. cei nehipertensivi

A existat o reducere semnificativa a RVMS si a dimensiunilor VS in perioada urmatoare, cea mai semnificativa reducere avand loc in primele 6 luni dupa interventie.

Varsta, sexul, clasa NYHA, diabetul, aria suprafetei corporale, creatinina serica, FEVS, DTVS, presiunea medie a arterei pulmonare, tipul si marimea valvei protetice, viteza jetului aortic postoperator, gradientul mediu transprotetic, si indexul efectiv al ariei orificiului protetic, nu au fost asociate cu RVMS si RPVMS in cadrul analizelor invariabile si nu au fost prin urmare incluse in cadrul analizelor multivariate.

Tabelul 3. Predictorii mortalitatii si ale analizelor univariate si multivariate
	P (univariate)	Coeficient (b)	RR (95%CI)	P (hazardul regresiilor COX profesionale)
Varsta	< 0.001	3.045		0.002
Clasa III-IV NYHA (n =143; 55%)	< 0.001	4.529		< 0.001
Hipertensiunea (n= 120; 46.2%)	0.002	2.005		0.04
FEVS	< 0.001	3.71		< 0.001
IMVS preoperator
Barbati	0.002	1.5		0.018
Femei	0.004	1.2		0.035
RMPVS	0.002	1.1		0.047
RMVS	0.049			0.068
RR si Cl sunt in relatie cu analiza regresiei COX. Ultima coloana include rezultatele analizelor multivariabile.

Numai IMVS preopertor si absenta hipertensiunii, au fost asociate cu RPVMS (P=0,02 in cadrul unei analize invariabile cu RR (95% IC) din 3,73 (2,5-5,08) si P =0,04 in cadrul testelor multivariate) si P=0,018 in analizele univariate cu RR (95%lC), iar 2,88(1.00-6,51 si P=0,02, in analizele multivariate, respective). Ambii parametrii au fost de asemenea asociati cu RVMS (P=0,013 in cadrul analizelor univariate, cu RR (95%) din 4,29 (2,12-7,56) si P =0,03 in cadrul testelor multivariate) si P=0,02 pentru analizele univariate, cu RR (95%) din 3,84 (2,67-5,39) si P =0,04 in cadrul testelor multivariate.

Hipertensiunea s-a dovedit a avea un efect negativ semnificativ in mod particular, asupra reducerii IMVS: pacientii hipertensivi au avut un IMVS preoperator mai mare, au prezentat doar o usoara reducere a masei VS in primele 6 luni dupa interventie si au avut tendinta de a reveni la nivelul preoperator sau chiar sa creasca la mijlocul perioadei de urmarire. (vezi figura 3). Hipertensiunea a avut de asemenea un impact negativ in privinta supravietuirii (vezi figura 1) si un risc crescut de deces in cursul perioadei urmatoare (vezi figura 2).

Figura 2. Functia hazard pentru pacientiii hipertensivi

vs. Pacientii nehipertensivi

Discutii:

Principiu: RMVS dupa chirurgia valvei aortice, influenteaza supravietuirea postoperatorie.

În mod traditional, s-a considerat faptul ca regresia hipertrofiei VS dupa inlocuirea valvei aortice, ar trebui sa se coreleze cu supravietuirea si calitatea vietii. Pe acesata baza, au fost propuse mai multe alternative tehnice si substituiri valvulare, care au avut ca scop maximizarea regresiei ventriculare.

Totusi, presupunerea este in mare parte bazata pe beneficiile clinice dovedite ale RMVS in randul pacientilor supusi tratamentului hipertensiv. Cunoscut fiind faptul ca modificarile histologice si structurale ale HVS cauzate de hipertensiunea cronica, sunt diferite de cele ale HVS cauzate de patologia valvulara aortica, se pune sub semnul intrebarii valoarea aplicabilitatii observatiilor la pacientii care necesita rezolvarea chirurgicala a stenozei aortice.

In cadrul chirurgiei cardiace, literatura nu ofera dovezi concludente ale acestui presupus efect benefic al reducerii masei ventriculului stang postopertor.

Chiar daca studiile clinice si pe animale au sugerat un efect negativ al hipertrofiei asupra performantei VS, incidentei aritmiei, si susceptibilitatii la ischemie, corelatia intre regresia hipertrofiei si rezultatul clinic, nu a fost investigata in totalitate. Am identificat doar 2 studii care au corelat direct gradul de extindere al regresiei masei VS dupa chirurgie, cu rezultatul postoperator: un mic studiu retrospectiv care a raportat unele beneficii clinice si un studiu multicentric care au aratat rezultate opuse. Totusi, ambele investigatii au avut cateva limite metodologice si nu pot fi privite ca fiind concluzive in aceasta privinta.

Figure 3. Testul Wilcoxon menit pentru evaluarea semnificatiei.

Foarte recent,au fost puse la indoiala chiar cateva dintre presupusele beneficii fiziopatologice legate de regresia hipertrofiei postoperatorii, precum reducerea ischemiei si imbunatatirea functiei diastolice.

Contestarea dogmei

În acest studiu am incercat sa determinam impactul remodelarii masei VS dupa interventie, asupra supravietuirii si principala constatare este aceea a lipsei asocierii dintre RMVS si supravietuirea pe termen mediu dupa inlocuirea valvei aortice.

În cadrul populatiei noastre de 260 de pacienti supusi inlocuirii valvei aortice pentru stenoza aortica, IMVS a scazut semnificativ dupa interventie (de la 19043 g/m² la 15870g/m², P<0,001). Totusi, gradul reducerii masei, nu a influentat rezultatele clinice in anii urmatori operatiei; singurii factori asociati cu rezultatul postoperator au fost cei care au reflectat statusul functional sistemic si cardiac preoperator al pacientilor (varsta, clasa NYHA, hipertensiunea, FEVS si indexul de masa al VS preoperator).

De notat faptul ca RMVS, RAMVS si supravietuirea au fost strict dependente de severitatea hipertrofiei preoperatorii.

Este recunoscuta existenta unei prejudecati datorita datelor ecocardiografice care lipsesc. În orice caz, dat fiind numarul limitat de pacienti care au fost pierduti la ecocardiografiile ulterioare, dintre supravietuitori, la fiecare interval de timp (unul la 6 luni si 3 la 36 de luni), consideram faptul ca prejudecata care deriva este neglijabila. Studii populationale realizate pe un numar mai mare de pacienti, ar trebui efectuate pentru a confirma definitiv descoperirile noastre. Pare sa existe un prag al hipertrofiei miocardice, dincolo de care normalizarea histologica si functionala nu mai este posibila, chiar si in prezenta dovezii regresiei ecocardiografice. Înainte de realizarea acestei limite, RMVS reflecta reducerea reala a hipertrofiei; odata ce aceasta valoare a fost atinsa, RMVS este posibila doar partial si este probabil in mare parte rezultatul reversiei hipertrofiei in celululele mai putin afectate si remodelarea componentei fibroase a VS; alterarea patologica principala a miocardului si efectele sale clinice raman in acest caz nemodificate si reducerea masei VS devine pur si simplu o descoperire ecocardiografica, fara implicatie clinica.

Oricum, importanta statusului cardiac si sistemic functional preoperator in determinarea supravietuirii, depaseste de departe pe cea ecocardiografica in RMVS.

Bazandu-ne pe aceste observatii, principiul valorii prognostice asupra reducerii hipertrofiei postoperatorii dupa inlocuirea valvei aortice, ar trebui probabil pus la indoiala si ar trebui efectuate investigatii suplimentare asupra acestui subiect.

Rolul hipertensiunii

Bazandu-ne pe aceste date, hipertensiunea a avut un impact puternic negativ asupra reducerii si supravietuirii dupa interventia chirurgicala.

Pacientii hipertensivi tind sa aiba IMVS mai mare preoperator, o reducere mai scazuta a hipertrofiei si un rezultat clinic defavorabil in anii ulterior interventie, mai ales atunci cand terapia medicala nu a putut controla in mod optim nivelurile TA. Acest concept este de asemenea sprijinit de descoperirea unei incidente mai crescute a insuficientei cardiace si a sangerarilor cauzatoare de deces in randul pacientilor hipertensivi (Tabelul 5). Aceasta influenta puternica a hipertensiunii asupra rezultatului postoperator al pacientilor supusi inlocuirii valvei aortice, a fost deja remarcat de alti autori si este interesant faptul ca, la cazurile cu hipertensine necontrolata, IMVS creste in anii ulterior operatiei.

Rezulta ca,principalii factori determinant ai reducerii postchirurgicale a IMVS sunt cei clinici (hipertensiune,IMVS operator) in timp ce variabilele chirurgicale sunt de o importanta mai limitata.In acest sens,rezulta ca factorii clinici trebuie sa fie luati in considerare in cadrul tuturor investigatiilor asupra efectului tratamentului chirurgical sau a dispozitivelor de regresie a masei ventriculare.

Nerespectarea acestor indicatii ar putea avea o contributie semnificativa asupra heterogenitatii rezultatelor raportate in studiile pe acesti subiecti.

Concluzii si implicatii practice

În concluzie, intr-un studiu populational care a implicat un numar mare de pacienti supusi inlocuirii valvei aortice pentru stenoza aortica, am descoperit faptul ca varsta, clasa NYHA, hipertensiunea, FEVS si severitatea hipertrofiei preoperatorii, influenteaza supravietuirea preoperatorie. Gradul de extensie al remodelarii masei ventriculului stang postoperator, nu afecteaza rezultatul clinic. Regresia masei nu este influentata de factorii chirurgicali si pare sa fie in mare parte determinata de IMVS preoperator si de prezenta sau absenta hipertensiunii. Aceste observatii scad rolul important al controlului strict postoperator al TA pentru imbunatatirea supravietuirii la pacientii supusi inlocuirii valvei aortice.

Recunoastem faptul ca limitele acestei lucrari includ un numar relativ mic de pacienti disponibili la sfarsitul programului si o perioada limitata. Studiile pe un numar mai crescut de pacienti si pe perioade mai lungi, sunt necesare pentru a confirma concluziile noastre.

Mai mult, dintr-o perspectiva chirurgicala, constatarile noastre ridica de asemenea intrebari legate de semnificatia tehnicii chirurgicale si a substituirii valvulare menita sa maximizeze RMVS in baza unor operatii mai complexe, unui risc chirurgical mai mare, si a unor costuri spitalicesti mai crescute.

În cele din urma, este posibil ca interventia precoce (inaintea realizarii pragului critic de hipertrofie ventriculara ireversibila si luand in considerare conditiile cardiace si sistemice functionale) sa imbunatateasca supravietuirea postoperatorie la pacientii supusi unei interventii chirurgicale pentru stenoza aortica.

BIBLIOGRAFIE:

Lund O, Chandrasekaran V, Grocott-Mason R et al. Primary aortic valve replacement with allografts over twenty-five years: valve-related and procedure-related determinants of outcome. J Thorac Cardiovasc Surg 1999;117:77-91.

Sahn DJ, Demaria A, Kisslo J et al. Recommendation regarding quan-titation in M-mode echocardiography: results of survey of echocardio-graphic measurements. Circulation 1978;58:1072-1081.

Devereux RB, Alonso DR, Lutas EM et al. Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings. Am J Cardiol 1986;57:450-458.

Lytle BW, Cosgrove DM, Taylor PC et al. Primary isolated aortic valve replacement. Early and late results. J Thorac Cardiovasc Surg 1989;97:675-694.

Lund O. Preoperative risk evaluation and stratification of long-term survival after valve replacement for aortic stenosis. Reasons for earlier operative intervention. Circulation 1990;82:124-139.

Lund O, Pilegaard H, Nielsen TT et al. Thirty-day mortality after valve replacement for aortic stenosis over the last 22 years. A multivariate risk stratification. Eur Heart J 1991;12:322-331.

Mehta RH, Bruckman D, Das S et al. Implication of increased left ventricular mass index on in-hospital outcomes in patients undergoing aortic valve surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2001;122:919-928.

Garcia Fuster R, Montero Arguto JA, Gil Albarova O et al. Left ventricular mass index in aortic valve surgery: a new index for early valve replacement? Eur J Cardiothorac Surg 2003;23:696-702.

Panidis IP, Kotler MN, Ren JF et al. Development and regression of left ventricular hypertrophy. J Am Coll Cardiol 1984;3:1309-1320.

Jin XY, Zhang ZM, Gibson DG et al. Effects of valve substitute on changes in left ventricular function and hypertrophy after aortic valve replacement. Ann Thorac Surg 1996;62:683-690.

De Paulis R, Sommariva L, Colagrande L et al. Regression of left ventricular hypertrophy after aortic valve replacement for aortic stenosis with different valve substitutes. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 116:590-598.

Bech-Hanssen O, Caidahl K, Wall B et al. Influence of aortic valve replacement, prosthesis type, and size on functional outcome and ventricular mass in patients with aortic stenosis. J Thorac Cardiovasc Surg 1999;118:57-65.LVM regression and survival after AVR. 57

Walther T, Falk V, Langebartels G et al. Prospectively randomized evaluation of stentless versus conventional biological aortic valves. Impact on early regression of left ventricular hypertrophy. Circulation 1999;100(Suppl. II):6-10.

Levy D, Garrison RJ, Savage DD et al. Prognostic implication of echo-cardiographically determined left ventricular mass in the Framing-ham heart study. N Engl J Med 1990;322:1561-1566.

Koren MJ, Devereux RB, Casale PN et al. Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in uncompleted essential hypertension. Ann Intern Med 1991;114:345-352.

Krayenbuehl HP, Hess OM, Monrad ES et al. Left ventricular myocar-dial structure in aortic valve disease early, intermediate, and late after aortic valve replacement. Circulation 1989;79:744-755.

Villari B, Chiriello M. Interstitial changes and ventricular hypertrophy in man. Cardiologia 1994;39(Suppl.1):375-379.

Messerli FH, Soria F. Ventricular dysrhythmias, left ventricular hypertrophy, and sudden death. Cardiovasc Drugs Ther 1994;8:557-563.

Hamasaki S, Al Suwaidi J, Higano ST et al. Attenuated coronary flow reserve and vascular remodeling in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy. J Am Coll Cardiol 2000;35: 1654-1660.

Lessick J, Mutlak D, Markiewicz W et al. Failure of left ventricular hypertrophy to regress after surgery for aortic valve stenosis. Echocardiography 2002;19:359-366.

Eichinger WB, Botzenhardt F, Gunzinger R et al. Left ventricluar mass regression after aortic valve replacement with the mosaic bio-prosthesis. J Heart Valve Dis 2002;11:529-536.

Gonzales-Juanatey JR, Vega FM, Gude F et al. Influence of prosthesis size and left ventricular mass on left ventricular diastolic reserve in patients with aortic valve prostheses. J Heart Valve Dis 2001; 10:611-618.

Rajappan K, Rimoldi OE, Camici PG et al. Functional changes in coronary microcirculation after valve replacement in patients with aortic stenosis. Circulation 2003;107:3170-3175.

Lund O, Emmertsen K, Dorup I et al. Regressionof left ventricular hypertrophy during 10 years after valve replacement for aortic stenosis is related to the preoperative risk profile. Eur Heart J 2003;24:1437-1446.

Blackstone EH, Cosgrove DM, Jamieson WRE et al. Prosthesis size and long-term survival after aortic valve replacement. J Thorac Cardiovasc Surg 2003;126:783-796.

De Carlo M, Milano AD, Nardi C et al. Serial doppler echocar-diographic evaluation of small-sized Sorin Bicarbon prostheses. J Thorac Cardiovasc Surg 2003;126:337-343