Scrigroup - Documente si articole

     

HomeDocumenteUploadResurseAlte limbi doc
Alimentatie nutritieAsistenta socialaCosmetica frumuseteLogopedieRetete culinareSport

ANEMII LA COPII - CLASIFICAREA ANEMIILOR

sanatate



+ Font mai mare | - Font mai mic



ANEMII

Definitie: stare patologica care se caracterizeaza prin diminuarea semnificativa a masei globulare si a Hb, fata de virsta. (- 2 DS).
 
Eritropoeza normala
In procesul eritropoezei celula stem pluripotenta medulara se poate diferentia in celule progenitoare pe liniile eritrocitare (BFU-E, CFU-E), granulomielocitara (CFU-GM) si megacariocitara (CFU-M)
 

eritropoetina
 
 

Factori genetici
Imunologici
 
 
 
CPM BFU - E CFU -E Pronormoblast
Normoblast Acid folic Vit. B12 Fe reticulocite Oligoelemente eritrocite mature



Eritropoetina (EPO) este un hormon care generaza eritropoeza. Sensibilitatea diverselor tipuri de celule eritroide la EPO se datoreste unor rec. specifici de la nivel membranar.
Hipoxia creste nivelul adenozinei, a unor prostanoizi (PGE2, PGI2) si
al radicalilor liberi de oxigen (hiperoxidul, apaoxigenata). Acesti factori prin intermediul proteinei G cresc productia de adenil ciclaza (AC) care creste la rindul sau nivelurile de AMPc. AMPc este responsabil de cresterea nivelurilor de fosfoproteine care joaca un rol important in stadiul transcriptional al eritropoetinei. Eritropoetina se secreta la nivelul rinichiului, ficatului si probabil plaminului.

Hipoxia Adenozina PGE2, PGI2, H2O2 AC ATP AMPc fosfoproteine EPO

Alti factori care participa la maturatia eritrocitului (Gr) sunt: acidul folic, vit. B12 si alte oligoelemente.

Viata Gr = 120 zile Ea este influentata de: - structura Hb: Hb A1 = 96,5%; Hb A2 = 3,5,% - capacitatea enzimatica - structura membranei - factori extraeritrocitari.

CLASIFICAREA ANEMIILOR
 
I. Clasificare morfologica: 1. Macrocitare (VEM > 110 m deficit de vit. B12, acid folic afectiuni hepatice hipotiroidism 2. Normocitare (VEM = 80-100 m hemolitice posthemoragice aplastice 3. Microcitare (VEM < 80m feripriva talasemii deficit de vit. B6

II. Clasificare functionala: 1. regenerative: hemolitice posthemoragice 2. aregenerative: aplastice carentiale

III. Clasificare patogenica
1. tulburari de productie
anemii aplastice IRC anomalii de sinteza ADN: deficit de vit. B12, acid folic anomalii de sinteza a Hb: - deficit de sinteza a hem: porfirii, intoxicatii cu Pb - deficit de sinteza a globinei: hemoglobinopatii anemii prin carenta de oligoelemente 2. Distructie: anemii hemolitice: intrinseci extrinseci: - imune, - autoimune - factori fizici, chimici, mecanici (proteze valvulare, SHU). 3. Inhibitia citodiabazei: hipersplenism 4. Mecanisme necunoscute: An. sideroblastica, An. diseritropoetica, An. din boli inlfamatorii.

TABLOU CLINIC GENERAL
Cauza primara semne specifice bolii Scaderea Hb paloarea tegumentelor si mucoaselor A Nu intotdeauna paloare inseamna anemie: - in somn, sugarul este mai palid; - anumite tenuri albinism - vasoconstrictie

Culoarea tegumentelor depinde de: - pigmentatie - circulatie, - infiltratie Anemia mascata: malformatii congenitale de cord cianogene Reducerea capacitatii de transport a O2
 
hipoxie tisulara mecanisme compensatorii: - tulburari cardiace tahipnee suflu sistolic in toate focarele  tahicardie cardiomegalie viteza de circulatie crescuta cresterea debitului cardiac (cresterea frecventei) In caz de hipoxie persistenta si severa: cefalee ameteli dureri anginoase IC hipodiastolica performante intelectuale reduse. Daca anemia dureaza mult timp insuficienta de crestere staturo-ponderala

PLAN DE INVESTIGATII AL UNEI ANEMII
Dozarea Hb si Ht Anemie:   Hb < 10 g% N = 11-14 g% Ht < 35% N = 40 - 45% Indici eritrocitari: Constante eritrocitare: valori normale: VEM = 82 - 98m HEM = 27-31 pq CHEM = 32 -35% Dimensiuni: GEM = 1,7 -2,5 m Suprafata: 120- 135 m Lungime =7-7,5 m Indice sferocitate = 2-3

Studiul morfologiei eritrocitare (frotiu): i corpii Howell -Jolly: incluzii bazofile rotunde. Apar: - postsplenectomie - anemii diseritropoetice - anemii carentiale severe i inele Cabot: (in forma de 8): anemii severe i punctatii bazofile: intoxicatii cu Pb i forma eritrocitelor: sferocite, eliptocite, acantocite, semnul "tras la tinta" Rezulta:  Anemii microcitare, Anemii normocitare, Anemii macrocitare I. ANEMII MICROCITARE
 
Fe seric
 
Fe seric Fe seric An. carentiala, hemoglobinopatii feripriva  microsferocitoza

ANEMIA MICROCITARA HIPOSIDEREMICA
Este una din cele mai frecvente afectiuni ale sugarului si copului mic. Date generale - corpul copilului --> 0,5 g Fe elemental - corpul adultului -->15 g Fe elemental Pentru a ajunge la aceasta cantitate de Fe, sugarul trebuie sa absoarba 1mg/zi. Fe-ul se absoarbe in portiunea proximala a intestinului subtire si duoden. Deoarece se absoarbe 1/10 din doza administrata este nevoie de un aport de aproximativ 8-10 mg Fe/zi. Continutul in Fe al alimentelor
Laptele de mama ~ 1 mg/ l; se absoarbe 49% Laptele de vaca ~ 1 mg/l; se absoarbe 10% Galbenusul de ou: 1 mg/bucata

Fe (aciditatea gastrica, acidul ascorbic cresc absorbtia

fitatii, citratii, oxalatii scad absorbtia)

Transferina mucoasa  Feritina

Transferina serica

Hemosiderina (maduva osoasa, ficat, rinichi)

Feritina

Hemoglobina

Cauzele anemiei feriprive

Rezervele de Fe se formeaza in ultimul trimestru de sarcina.

1. Greutate mica la nastere (prematuri, gemelaritate, nasteri multiple)

2. Alimentatie artificiala precoce

3. Greseli in alimentatie (lipsa suplimentarii cu Fe): diversificari gresite/intirziate.

4. Pierderi de singe

A. perinatal: singerari placentare

placenta praevia

ruptura cordonului ombilical

pensare precoce

B. Postnatal: hipersensibilitate la laptele de vaca

leziuni anatomice (diverticul Meckel, polipi intestinali, hernia hiatala, reflux gastroesofagian, ulcer).

la copilul mai mare: epistaxis, parazitoze, gastrite/ulcere,

Henoch-Schonlein, hemosideroza pulmonara, hemodializa, traumatisme.

adolescente: pierderi menstruale (cloroza

Manifestari clinice

1. Paloarea: cel mai frecvent semn. In anemiile moderate (Hb = 10 - 8 g%) mecanisme compensatorii: 2,3 DGP (ajuta la eliberarea O2 din Hb)

2. Anorexie cu tendinte de ingestie de substante straine - geofagie (pica).

Disfagie, reducerea aciditatii gastrice.

3. Modificarea fanerelor

4. In anemii grave (Hb < 7g%): tahicardie, cardiomegalie, suflu sistolic

5. Iritabilitate - datorita scaderii monoaminoxidazei (MAO)

6. Hipotonie musculara

7. Deficiente intelectuale (cognitive) - performante scolar scazute.

8. Imunitate nespecifica diminuata

9. Splina palpabila in 10-15% cazuri.

Laborator:

Secventialitatea biochimica:

I. Disparitia rezervelor tisulare:

hemosiderina (maduva osoasa, ficat)

feritina - forma de depozit circulant al Fe. Este cel mai bun marker de evaluare a rezervelor. Patognomonic < 35 ng/l (10 ng/l).

II. Scaderea Fe seric (< 60mg %) si cresterea capacitatii de legare a serului (> 300-350 mg %).

Indicii de saturare a transferinei < 10 -15%.

Rezulta porfirinele eritrocitare libere (FEP) > 50 mg % pt. singe total.

Frotiul de singe: hematii mici, incarcate slab cu Hb, deformate microcite, hipocromie, poikilocitoza: HEM< 27 pg, VEM< 80 m3, CHEM < 30%.

Ga normale

Trombocitele , sau in cazuri grave (deficit de Fe + folati

Maduva hipercelulara, ineficienta maturativ, fara rezerve de hemosiderina (coloratia albastru de Prusia)

Forme clinice:

1. Anemia prematurului - are 2 faze

a. 7 -10 saptamini (aregenerativa) - datorita scaderii EPO. Nu raspunde la administrarea Fe-ului, vitaminei B6, B12.

b. rezervele de Fe sunt scazute se declanseaza anemia carentiala propiu-zisa. Tratament: preventiv - dupa 6 saptamini: 2-3 mg Fe elemental/Kgc.

Fe-ul este oxidant.

Prematurul este deficient in vitamina E hemoliza. De aceea - se asociaza tratamentul cu vit. E si EPO.

Diagnostic diferential

Alte anemii hipocrome microcitare.

1.     Intoxicatia cu Pb:

granulatii bazofile in hematii

protoporfirinei eritrocitare

porfirine urinare prezente

Pb-emie

2. An. intrainfectioasa:

normocroma, microcitara

capacitatea de fixare a serului

feritina N/

3. Beta talasemia minora:

microcitara

bilirubina indirecta

Hb A2

Cind se asociaza cu anemia carentiala este dificil de interpretat deoarece HbA2 in anemia carentiala. De aceea - se corecteaza deficienta de Fe si apoi electroforeza Hb pt. decelarea Hb A2

4. An. sideroblastice: deficit in formarea hem-ului

microcite

Fe seric

maduva - "ring" sideroblasti

5. Atransferinemia: lipsa congenitala a transferinei (atentie: in SN siderofilina

Tratament

I. Preventiv

1. Mentinerea alimentatiei la sin cel putin 6 luni

2. Utilizarea unei formule de lapte imbogatite cu Fe (6 -12 mg/l) 1 an

3. Folosirea cerealelor dupa 6 luni.

4. Folosirea laptelui cu soia cind apare o intoleranta la laptele de vaca.

5. Suplimentarea cu Fe la copilul cu greutate mica: 2-3 mg/Kgc/zi

6. Adaugarea vitaminei C (?!) sau alimentelor bogate in vitamina C: carne, legume verzi, evitarea inhibitorilor

II. Curativ

i produs:

Fe feros (gluconat, lactat, ascorbat, fumarat, etc).

- prematuri: 1 pic./Kgc

- sugari: 6-20 pic/zi

- 1-12 ani: 20 pic. x 2 /zi

Ferrum Hausman: 1 ml =20 pic, 1 pic.= 2,5 mg.

Ferronat: 5 ml =50 mg Fe elemental (fumarat feros)

Ferogradumet: 1tb = 100 mg Fe elemental

Glubifer: 1 tb =22 mg Fe elemental

idoza: 1,5 -2 mg /kgc Fe elemental x 3/zi (5-6 mg/Kgc/zi)

La copiii mari: 100-200 mg/zi

idurata: normalizarea Hb + 6-8 saptamini

i verificarea raspunsului:

- criza eritrocitara - 7-10 zile de la inceputul tratamentului

- refacerea Hb 30 zile

- formarea depozitelor: 2-3 luni

- corectarea Fe-ului enzimatic = 24 ore.

- raspunsul medular: hiperplazie eritroida - 36 -48 de ore.

i transfuzia: extrem de rar, in forme grave de anemie: Hb = 4-5 g% sau de  interferenta a unei infectii.

Cantitatea de singe = 3-5 ml/Kgc, pentru prevenirea insuficientei cardiace.

i terapia parenterala

Indicatii -complianta scazuta la administrarea orala

- boli intestinale severe (inflamatorii, diaree cronica)

- intoleranta la Fe oral

Doza Hb N - Hb reala ) x vol. Sanguin (ml) x 3,4 x 1,5

100

vol. sanguin = 80ml/Kgc

3,4 = indice de conversie a gramelor de Hb in mg Fe

1,5 = factor de multiplicare pentru rezervele tisulare

Fe injectabil: Fe dextran = 50 mg Fe elemental/m

Fe sucroza = 7mg/kgc/zi o data pe saptamana,atac, 2mg/kg/zi o data pe saptamana,intretinere

Efecte adverse: greturi, varsaturi, inflamatii la locul infectiei.

ANEMIA MEGALOBLASTICA

Definitie: anemie caracterizata prin prezenta megaloblastilor in maduva osoasa, si macrocite in singe.

Cauzele megaloblastozei sunt:

1. deficienta de vit. B12

2. deficienta de acid folic

A. tulburari congenitale in sinteza ADN:

An. megaloblastica responsiva la thiamina

An. megaloblstica asociata An diseritropoetice

Sdr. Lesch - Nyhan

B. Defecte cistigate in sinteza ADN

Boli hepatice

An sideroblastice

LMC

An. aplastica

C. megaloblastoze induse de medicamente:

Analogi purinici (6 mercaptopurina, azatioprina)

Analogi pirimidinici (5 fluorouracil)

Inhibitori ai ribonucleotid reductazei (citosine arabinozid, hidroxiureea)

A.   Deficienta de vitamina B12

Cauze:

I.   Aport insuficient (<1mg/zi):

alimente invechite,

malnutritie

deficienta materna -> insuficienta de vit.B12 in laptele de mama

II. Defect de absorbtie a vit. B12

A. Insuficienta de factor intrinsec:

anemie pernicioasa congenitala (deficienta de factor intrinsec, cu mucoasa gastrica normala)

anemie pernicioasa juvenila (gastrita atrofica)

anemie pernicioasa juvenila autoimuna

modificari ale mucoasei gastrice

B. Tulburarea absorbtiei FI in intestinul subtire

1. malabsorbtie specifica a vit.B12

factor intrinsec anormal

captare ineficienta ileala

ingestie de chelatori (interfereaza absorbtia vitaminei B12)

2. afectiuni intestinale cu malabsorbtie generala:

boala celiaca

- insuficienta pancreatica

TBC intestinal

3. competitie cu vit. B12: parazitoze

III. Tulburari de tranzit: deficienta in transcobalamina

IV. Tulburari in metabolismul vit. B12

A. Congenitale: aciduria metil malonica acidocetoza fetala

B. Cistigate:

afectiuni hepatice

malnutritie

medicamente care blocheaza absorbtia (contraceptive, etanol, neomicina).

B. Deficienta de acid folic

1. Aport scazut:

L alimente conservate mult timp

L malnutritie

L prematuritate

L alimente cu lapte de capra

2. Defect de absorbtie

L congenital

L cistigat:   - steatoree

- gastrectomie, rezectii intestinale

- antibiotice cu spectru larg

- medicamente antifolice: pirimidina, barbiturice, etanol

3. Cresterea necesitatilor

L crestere rapida

L anemii hemolitice in recuperare

L anemii diseritropoetice

L boli maligne hematologice (leucemii)

L ciroze

L hipermetabolism

            4. Tulburari in metabolismul ac. folic

L congenitale: sdr. Lesh Nyhan

L cistigate

Tablou clinic al anemiei megaloblastice

Debut: lent:

paloare, oboseala, anorexie

mucoasa linguala congestionata

glosita

diaree episodica sau cronica (la gemeni poate fi prezenta la amindoi)

Deficienta in vit. B12 are urmatoarele caracteristici:

inttirzieri in dezvoltare si achizitii motorii

apatie/ iritabilitate

pierderea achizitiilor motorii

miscari atetozice

hipotonie

ROT a

Pot apare degenerari neurologice ale maduvei

- parestezii - la membre, tulburari de mers (neuropatia periferica)

- semn Romberg +

- uneori pareze spastice cu ROT

Virsta ajuta la diagnostic

deficienta de folati prin insuficienta de aport -->primele 6 luni

deficienta de vit B12: -tulburari de metabolism in primele 6 luni

-cistigata dupa 1-2 ani

Diagnostic de laborator

1.     Hemoleucograma: Hb a

2.     Indici eritrocitari: VEM > 110 m

Frotiu megalocite

corpi Howell Jolly

inele Cabot

punctatii bazofile

3.     Celule albe: reduse, cu polinucleare hipersegmentate

4.     Plachete: reducere moderata

5.     Maduva osoasa:

megaloblastoza,

mitoze frecvente

In deficitul de acid folic

    Folatii serici < 5 mg/ ml

Cresterea acidului form-imino-glutamic (FIGLU) >17 mg% in urina

Histidina --> FIGLU -->ac. glutamic

ac. folic (este a

1.     In deficitul de vit. B12:

Test Schilling: eliminare urinara < 7-8 % din doza injectata

concentratia serica < 120 g %o

raspuns reticulocitar la doze obisnuite de vit. B12 (5 mg/zi)

biopsie intestinala + investigatia unei boli ileale

absorbtia factorului intrinsec (FI) (se administreaza FI comercial si se repeta testul Schilling. In absenta FI testul este N)

aciditatea gastrica

afectiuni ileale

proteinurie

2.     In caz de deficit de acid folic:

utilizare medicamente ?

malabsorbtie: ?

- D- xiloza

- studiu baritat intestinal

- endoscopie

Tratament

Tratamentul deficientei de vitamina B12 

Preventiv: in rezectii ileale, gastrice --> se prescrie vit. B12 

Curativ

Se adm. vit. B12 25 -100 mg/zi, 2-3 saptamini a mg/zi de 2 ori/ sapt. pt. normalizarea depozitelor

Se poate adm. 100mg/ luna cit dureaza cauza sau chiar toata viata!

Pacientii cu defect de FI raspund la trat. i.m.

Pacientii cu deficit de TC II raspund la cantitati mari de vit. B12 -

mg i.m. x 2 -3/ sapt.

In caz de acidurie metil malonica - dg. intrauterin (dozarea metil malonatului in lichidul amniotic). Se adm. Vit. B12 la mama.

Raspuns terapeutic

Criza reticulocitara dupa 3-4 zile, cu maxim in 7-8 zile

Aparitia normoblastilor si disparitia megaloblastilor in maduva - se produce in citeva ore (6- 72 ore)

Modificarile neurologice incep sa se amelioreze in 48 ore. Pot ramine sechele definitive

Nu se adm. acid folic pentru ca poate agrava leziunile neurologice.

Tratamentul deficientei de acid folic

1.      Corectarea deficitului de ac. folic: raspunsul optim se obtine cu 100-200mg ac. folic/zi (1 tb = 1mg / 5 mg). Inainte de adm. ac. folic trebuie exclusa o deficienta de vit. B12

2.      Imbunatatirea dietei

3.      Urmarirea cauzelor

4.      Monitorizarea bolnavului:

In 1-2 zile - revine apetitul

Criza reticulocitara apare la 48 ore cu maxim in 7 zile

Numarul megalocitelor diminua in maduva in 28 de ore.

Adm. trebuie facuta pe durata lunga. Daca este tratata malabsorbtia, (ex: dieta fara gluten in celiachie, boala Crohn sau TBC intestinala) se poate intrerupe adm. ac. folic.

A.   Alte anemii megaloblastice

1.     Anemia responsiva la tiamina (vit.B1)

i autosomal recesiva

i anemie megaloblastica + normoblastica

i se asociaza: neutropenie, trombocitopenie

-         diabet insipid

-         diabet zaharat

-         atrofie optica

-         surditate

i se datoreaza unui defect de transport al tiaminei

i tratament: 100 mg tiamina/ zi.

2.     Sdr. Lesh Nyhan

i anemie megaloblastica

i retard mental

i automutilare

i coreoatetoza

Cauza: scaderea hipoxantin-fosforibozil- transferazei

Tratament: adenina 1,5 / zi.

ANEMII IN BOLI SISTEMICE

A.   Anemia in bolile inflamatorii: anemia poate acompania:

RAA

ACJ

Boli inflamatorii intestinale

Colagenoze

Infectii cronice care persista peste 1 luna

Caracteristici:

normocrome, normocitare

Hb = 8-10 g%

Reticulocite N sau a

Leucocitoza

Maduva osoasa normo sau hipercelulara

Fe seric a, capacitatea de legare a serului a

Feritina

Mecanisme:

scurtarea vietii Gr

insuficienta de raspuns a maduvei la anemie

pierderi intestinale oculte

Tratament:

tratarea bolii de baza

eritropoetina (malignitati: SIDA, boli cronice inflamatorii: TBC, ACJ, boli intestinale inflamatorii)

administrarea de ac. folic si Fe cind este demonstrata o malabsorbtie/ pierderi oculte de singe pe cale intestinala.

A.   Anemia in afectiunile renale cronice (vezi IRC)

B.   Anemia in bolile hepatice

Caracteristici

usoara macrocitoza

maduva: macrocitoza sau/ si normocitoza

hematii 'in tinta'

Mecanism:

scurtarea duratei de viata a Gr

hipersplenism

acantocitoza

deficit de Fe prin singerari ale varicelor esofagiene

anemie hemolitica cronica prin acumularea de Cu in hematii in boala Wilson

An. aplastica in hepatita virala

An. megaloblastica cauzata de deficienta de acid folic

Tratament:

transfuzii de singe si transfuzie plachetara

sunt porto-cav

splenectomie - cind domina hipersplenismul! !

A.   Boala oaselor de marmora

Forma severa - autosomal recesiva

maduva osoasa este progresiv sufocata de cresterea osoasa excesiva;

hepatosplenomegalie (focare hematopoetice extramedulare).

se produce inchiderea orificiilor craniene, orbire, surzenie, etc.

Radiologie - caracteristic: compacta foarte bine conturata.

Laborator

pancitopenie progresiva

hematopoeza extramedulara compensatorie (normoblasti circulanti, mielocite)

hemoliza prin sechestrare splenica

Tratament: transplant de maduva osoasa - dovedind ca celula stem multipotenta poate fi sursa de osteoclaste normale.

A.   Anemii prin infiltratie medulara

Maduva osoasa este infiltrata de celule nonneoplazice (boli de stocaj):

Boala Gaucher

Boala Niemann Pick

Cistinoza

Boala Gaucher: apare in special la copilul mare (tip I adult), mai rar apare la sugari in primele 6 luni (tip II infantil) sau la copilul mic (tip III juvenil).

Manifestari clinice:

-         sunt si alte cazuri in familie

-         hepatosplenomegalie

-         pancitopenie

-         anomalii neurologice (tip II si III)

-         celula Gaucher in maduva osoasa

Tratament: terapie de substitutie enzimatica (a beta glicozidazei lisosomale).

Boala Nieman Pick

Acumulare de sfingomielina prin deficit de sfingomielinaza

Manifestari clinice:

este afectat sugarul si copilul mic

hepatosplenomegalie

FO: pata ciresie

deteriorari neurologice

celule tip Nieman Pick (spumoase) in maduva

Tratament

splenectomie - in caz de spline mari cu hipersplenism

transplant medular - are unele rezultate daca este efectuat precoce.

  Anemii sideroblastice

Sunt un grup heterogen de anemii

Defectul = reducerea sintezei hem-ului prin cauze cistigate sau congenitale.

Semne clinice:

anemie medie --> severa

hepatosplenomegalie

semne de boala asociata (vezi etiologia)

hepatosplenomegalie

lipsa de raspuns la terapia martiala.

hepatosplenomegalie

disfunctii pancreatice, hepatice

Laborator:

anemie: micro/ normocitara hipocroma, nonresponsiva la adminitrarea de Fe

anizocitoza

Fe seric - N sau

Feritina

maduva ososasa

- eritropoeza ineficienta

- coloratie pt. Fe --> sideroblasti

- precursori medulari hemolizati

Etiologie:

Congenitale: piridoxin - responsive/ nonresponsive

Cistigate:

- dupa medicamente: Cloramfenicol, antituberculoase, plumb

- boli: - hematologice: An. hemolitice, An. megaloblastice

- neoplazice: limfoame, leucemii

- inflamatorii: artrita reumatoida

-   PAN

- varia: porfirii eritropoetice, porfiria cutanea tarda

Tratament

transfuzii + chelatori de Fe

vit. B6

eritropoetina

transplant medular



Politica de confidentialitate | Termeni si conditii de utilizare



DISTRIBUIE DOCUMENTUL

Comentarii


Vizualizari: 2559
Importanta: rank

Comenteaza documentul:

Te rugam sa te autentifici sau sa iti faci cont pentru a putea comenta

Creaza cont nou

Termeni si conditii de utilizare | Contact
© SCRIGROUP 2024 . All rights reserved