Rolul biopsiei endomiocardice in managementul bolilor cardiovasculare

Rolul biopsiei endomiocardice in managementul bolilor cardiovasculare

O comunicare stiintifica a American Heart Association, American College of Cardiology si a European Society of Cardiology

Leslie T. Cooper, MD, FAHA,FACC; Kenneth L. Baughman, MD, FAHA, FACC; Arthur M.Feldman, MD, PhD, FAHA, FACC; Andrea Frustaci, MD; Mariell Jessup, MD, FAHA, FACC; Uwe Kuhl, MD; Glenn N.Levine, MD, FAHA, FACC; Jagat Narula, MD, PhD, FAHA, Randall C. Starling, MD, MPH; Jeffrey Towbin, MD, FAHA, FACC; and Renu Virami, MD, FACC

Rolul biopsiei endomiocardice (EMB) in diagnosticul si tratamentul bolilor cardio-vasculare la adulti cat si la populatia pediatrica ramane controversat, iar aplicarea aceastei practici variaza larga in randul centrelor de excelenta cardio-vasculara. Afectiuni miocardice specifice, care au prognostic si tratament unice, sunt rar diagnosticate in urma evaluarii noninvazive si de aici rezulta necesitatea efectuarii EMB(1). Mai ales in randul nespecialistilor, se manifesta o lipsa de intelegere a raportului intre riscurile EMB si valoarea sa diagnostica, prognostica si terapeutica.

Pentru a stabili rolul curent al EMB in managementul afectiunilor cardio-vasculare, un grup multidisciplinar de experti in cardiomiopatii si in patologie cardio-vasculara a fost intrunit de catre American Heart Association (AHA), American College of Cardiology (ACC) si de catre European Society of Cardiology (ESC). Prezentul grup de lucru a fost insarcinat cu reevaluarea literaturii publicate asupra rolului EMB in bolile cardio-vasculare, rezumarea acestei informatii si formularea de recomandari pentru practica clinica.

Grupul a identificat 14 scenarii clinice in care valoarea diagnostica si terapeutica a EMB a fost comparata cu riscurile procedurii. Recomandarile continute in acest document sunt derivate dintr-o reevaluare comprehensiva a literaturii publicate cu privire la cardiomiopatii specifice, aritmii, tumori cardiace, si sunt catalogate in functie de sindromul clinic de prezentare si nu in functie de boala confirmata morfopatologic.

Intentia acestei lucrari este de a oferi un orizont al situatiilor in care se poate folosi EMB. Decizia individuala, in cazul unui pacient anume, de a aplica EMB, tine de factori insuficient caracterizati in literatura existenta, cuprinzand: facilitatile tehnice de specialitate locala, gradul de expertiza in patologia cardiovasculara si experienta operatorilor. Nu se va aborda utilitatea EMB la pacientii transplantati.

Clasificarea recomandarilor folosite in document:

        Clasa I: situatii pentru care sunt dovezi, sau este acord general, asupra faptului ca respectiva procedura este benefica, folositoare si eficienta;

        Clasa II: situatii in care exista dovezi contradictorii si/sau divergenta a opiniilor cu privire la necesitatea/eficienta procedurii sau a tratamentului respectiv;

        ClasaIIa: situatii in care dovezile/opiniile sunt in favoarea necesitatii/eficientei;

        ClasaIIb: situatii in care necesitatea/eficienta este mai putin clara

        Clasa III: situatii in care dovezile sau consensul indica ca respectiva procedura/tratament nu este folositoare/eficienta si chiar in anumite cazuri poate sa fie nociva.

Nivelele de evidenta sunt:

Nivelul A (cel mai inalt): multiple trialuri clinice randomizate.

Nivelul B (intermediar): un numar limitata de trialuri randomizate, studii nerandomizate, registre

Nivelul C (cel mai scazut): consens al expertilor

Tehnica si riscurile EMB

Prima EMB nonchirurgicala a fost publicata in anul 1958. In perioada anilor 60 s-a imbunatatit siguranta procedurii de biopsiere endomiocardica, accesul vascular facandu-se printr-o vena jugualara (interna sau externa); recoltarea se facea din partea dreapta a septului interventricular, iar marginile cordului erau definite prin caterizarea cordului drept, inaintea biopsierii.(3).

Sakakibara si Konno(4) au introdus in practica bioptomul flexibil, cu cuspe ascutite, care permite EMB prin ciupire, si nu printr-o tehnica de taiere. Caves si colab. (5) a modificat forcepsul folosit de Konno (bioptomul Stanford Caves-Shulz) astfel sa fie posibila biopsierea prin vena jugulara interna dreapta, sub anestezie locala, recoltarea de tesut facandu-se rapid. Bioptomul Stanford-Caves (cu modificarile sale) adevenit instrumentul standard pentru EMB in ultimele doua decade (6,7). Biotoamele de unica folosinta si tecile corespunzatoare permit accesul prin venele jugulare, subclavii stangi sau drepte, venele femurale bilaterale sau prin arterele femurale si sunt asociate cu un risc mai mic de reactii pirogene sau de infectii decat bioptoamele refolosibile.

Vena jugulara interna este calea de acces cea mai folosita pentru EMB efectuata din partea dreapta a septului interventricular in USA. In Germania si in Italia se foloseste de obicei accesul prin vena femurala (8). Tehnicile sonografice, folosite in vederea localizarii, identificarii dimensiunilor, a variatiilor respirofazice in dimensiunile venei jugulare interne, scade durata procedurii si incidenta complicatiilor (9,10). Monitorizarea pacientului include: ECG, TA, pulsoximetria. Uneori se foloseste ca si cale de acces vena subclavie.

In biopsia endomiocardica stanga se foloseste ca si cale de acces artera femurala. Aceasta abordare presupune inserarea unei teci in vederea mentinerii patentei arteriale. Toate tecile arteriale trebuie perfuzate sub presiune constanta, pentru a evita evenimentele embolice. Aspirina (sau alte antiagregante) pot sa fie folosita in conjunctie cu heparina in timpul biopsierii cordului stang, pentru a reduce riscul de embolizare sistemica. Nu exista studii comparative care se indice superioritatea biopsierii unui ventricul asupra celuilalt; cu toate acestea, biopsia VS a fost folosita pentru a defini cardiomiopatiile limitate la VS (13).

EMB se efectueaza de obicei sub ghidare fluaoroscopica. Fluoroscopia este superiora ecocardiografiei 2D in ghidarea EMB, deoarece ofera operatorului mai multe informatii cu privire la traiectul bioptomului si la nivelul la care se face biopsierea (14,15). Tehnica de ghidare ecocardiografica fara fluoroscopie, a fost folosita la biopsierea maselor intracardiace. Anumiti operatori folosesc combinatia de fluoroscopie si ecocardiografie in vederea imbunatatirii accesului in VD. Evaluare CT sau RMN poate sa fie de folos pacientilor programati pentru EMB in evaluare unghiului dintre septul interventricular si vena cava superioara sau inferioara. Cunoasterea acestui unghi poate reduce riscul de biopsiere eronata a peretelui liber VD, in timpul procedurii efectuate sub ghidare fluoroscopica. Suplimentar, detectarea RMN a unei afectiuni focale poate indica locul (din VD sau de la nivelul VS) in care se poate detecta prin biopsiere procesul patologic de fond. Ecocardiaografia tridimensionala va creste acuratetea vizualizarii zonelor afectate si va reduce necesitatea de imagistica radiografica.

Riscurile EMB sunt de tip acut si intarziate. Riscurile imediate includ perfoararea cu tamponada, aritmiile ventriculare si supraventriculare, blocurile atrioventriculare, pneumotoraxul, punctia arteriala, embolia pulmonara, pareza nervoasa, hematom venos, lezarea valvei tricuspide, tamponada pericardica, tromboza venoasa profunda. Incidenta reala a complicatiilor nu se cunoaste deoarece cele mai multe sunt raportate din prezentarile de cazuri.

Datele asupra riscurilor EMB deriva din experienta anumitor centre si din registrele publicate in literatura. Fowler si Mason (18) au raportat o rata a complicatiilor de <1% pe o serie de 4000 de biopsiii efectuate pacientilor transplantati sau cu cardiomiopatrii (4 pacienti au prezentat tamponada-0,14%, 3 au avut pneumotorax, 3 fibrilatie atriala, 3 complicatii neurologice focale (18). Olsen, intr-o serie nepublicata, citat de catre Flowers si Mason a raportat o rata globala acomplicatiilor de 1,555%, la un lot de 3097 pacienti cu cardiomiopatii, biopsiati in Europa. Sekiguchi si Take (19), au raporta complicatii de 1,17% asupra unui lot international de 6739 pacienti, incluzand perforatia la 28 de pacienti (0,24%) si mortalitate la 2 paienti (0,03%). Deckers si colab. a inregistrat prospectiv complicatiile din 546 de biopsiii consecutive de cord drept la efectuate pacientiilor cu cardiomiopatii de cauza neexplicata cu debut recent. Acestea sunt cele mai solide date din literatura (20). Rata complicatiilor montarii tecilor si a biopsiei sunt de 2,76 -3,3%. Tabel 1.

Mortalitatea asociata cu EMB rezuta in urma perforarii cordului, cu tamponada. Pacientii care au presiune sistolica ventriculara dreapta crescuta, diateza hemoragica, cei care primesc heparina ori cei care au dimensiuni ale VD crescute, par a avea cel mai inalt risc.

Tabel 1. Riscuri asocitate cu biopsia endomiocardica in 546 de proceduri

___________________________________________________________________________

Totalul de 33 de complicatii (6%)

Insertia tecilor 15 (2,7%)

12 (2%) punctie arteriala in timpul anesteziei locale

2 (0,4%) reactie vasovagala

1 (0,2%) sangerare venoasa prolungita dupa indepartarea tecii

Biopsii 18 (3,3%)

6 (1,1%) aritmii

5 (1,0%) tulburari de conducere

4 (0,7%) posibila perforare (durere)

3 (0,5%) perforare certa (fluid pericardic)

Date dupa Deckers si colab.

Ecocardiografia este utilizata pentru a confirma perforarea miocardica si ar trebui efectuata la orice pacient la care la care operatorul suspicioneaza perforatia, chiar daca nu este prezent colapsul cardiovascular, inainte de a se renunta la accesul venos central, sau inainte ca pacientul sa paraseasca laboratorul de cateterism.

Centrele care efectuaeaza EMB trebuie sa aiba disponibile imediat atat posibilitatea de a efectua pericardiocenteza si de a evacua chirurgical spatiul pericardic.

Aplicarea cu atentie a tehnicii poate minimaliza riscul procedural. Riscul de pneumotorax poate fi minimalizat prin abordarea relativ inalta a venei jugulare interne si evitarea locatiei imediat supraclaviculare de punctie. Pacientii cu bloc de ramura stanga persistent pot dezvolta bloc atrioventricular complet la introducerea in VD a oricarui cateter care este presat spre septul interventricular. Daca apare blocul total se va indeparta biptomul si/sau teaca, iar pacingul temporar ventricular poate sa fie necesar. Rareori blocul atrioventricular este permanet. Administrarea de lidocaina in vena jugulara si in teaca carotidiana poate genera sindromul Horner, pareza de corzi vocale si insuficienta diafragmatica. Aceste complicatii dureaza doar pe durata efectului lidocainei (daca nu au fost produse leziuni permanente prin traumatism datorat de acului de punctie).

Riscul EMB depinde de statusul clinic al pacientului, experienta operatorului. Pacientii cu indicatie de EMB, care se prezinta la centre medicale fara experienta in aceasta procedura, vor fi transferati catre centre medicale cu experieta necesara. Pacientii cu soc cardiogen sau cu aritmii ventriculare instabile, pot necesita asistenta din partea specialistilor in managementul medical sau chirirgical al insuficientei cardiace, inclusiv de dispozitive de asistare ventriculara sau chiar transplant cardiac.

Analiza tesutului recoltat prin EMB

Procesare mostrelor

Mostrele trebuie prelevate din mai mult de 1 regiune a partii drepte a septului interventricular. Numarul mostrelor obtinute trebuie sa varieze intre 5 si 10 in functie de tipul de studiu care se efectueaza. Marimea fiecarei mostre trebuie sa fie de 1-2 mm3. Este necesa manipularea cu atentie a mostrelor in vederea minimalizarii aparitiei artefactelor. Mostrele trebuie transferate din bioptom in fixativ (formaldehida 10% tamponata si neutralizata), folosind un ac steril si nu cu ajutorul forcepsului.

Suspiciunea clinica care a dus la indicatie de biopsie, impune atat numarul de mostre care sunt recoltate cat si felul in care vor fi fixate. In general, cel putin 4-5 mostre vor fi examinate la microscopie optica si un numar mai mare vor fi evaluate prin microscopie electronica, daca suspiciunea clinica este de toxicitate a antraciclinelor (22,24,25). Microscopia electronica, poate fi folositoare in evaluarea suspiciuniii de boala infiltrativa (amiloidoza, afectiuni cu stocare de glicogen, tezaurismoze lizozomale si ocazional, miocardita virala). Pentru evaluare prin microscopie electronica, piesele vor fi fixate in solutie de 4% glutar aldehida la temperatura camerei. Una sau mai multe piese vor fi inghetate pentru studii moleculare (imunofluorescenta sau imunohistichimie), necesare daca se suspicioneaza miocardita, boli de stocare, daca se urmareste clasificarea amiloidului sau pentru analiza genomului viral. Piese ale miocardului pot fi rapid congelate in mediul OCT si stocate la -80 grade F pentru imunohistochimie sau pentru studiii moleculare. Inghetarea rapida este potrivita pentru culturi, pentru reactia de polimerizare in lant (PCR) sau revers transcriptaza PCR (rt-PCR), in vederea identificarii virusurilor, dar inghetarea nu este indicata pentru prepararea standard histologica datorita artefactelor de cristale de ghiata care se formeaza.

Examinarea prin microscopie
optica si colorarea

In vederea evidentierii de rutina a tesutului obtinut prin EMB, acesta este fixat in parafina, dupa care se efectueaza sectiuni seriate care vor fi numerotate. Daca se suspicioneaza miocardita, numeroase laboaratoare coloreaza fiecare a treia piesa cu hematoxilina-eozina, iar celelalte doua piese vor fi colorate cu Movat sau tyricom elastic, pentru a vizualiza tesutul elastic ori cel de colagen. Numeroase laboratoare vor colora de rutina o sectiune pentru fier la barbati si la toate femeile aflate la menopauza, indiferent de indicatia pentru care se efectueaza EMB. Colorarea cu rosu de Congo se va face pe sectiunile de 10-15mm, in vederea excluderii amiloidozei. Sectiunile ramase vor fi conservate in vederea efectuarii imunohistochimiei.

Detectarea prin biologie moleculara a genomului viral

Recentele progrese in tehnicile moleculare cantitative (qPCR) sau calitative (nested PCR), pot detecta un numar mai mic de 10 copii virale patogene la nivelul miocardului. Aceste tehnici inalt sensibile, ofera atat oportunitati cat si provocari. Analiza PCR a genomului viral poate da false rezultate daca piesa nu este rapid transportata din laboratorul de cateterism in banca laboratorului de analiza. Noile fixative, cum sunt RNAlater(Ambion, Austin, Tex) permit efectuatea PCR si rtPCR pe mostre transportate pe suport de gheta la temperatura camerei, fara ca sa se piarda din sensibilitate, comparativ cu tesuturile inghetate transportate in ghiata.

In ultimele doua decade, folosirea de nested PCR, a adus o crestere substantiala a informatiei cu privire la virusurile cardiotopice la pacientii cu boala cardiaca dobandita. Multiple studii efectuate pe pacienti cu miocardita sau cu cardiomiopatie dilatativa, au rapoarta o larga gama de virusuri, incluzand enterovirusuri, adenovirusuri, parvovirus B19, citomegalovirus, virusurile respirator sincitial si influenza, viruysul herpe simplex, Ebstein-Barr, virus herpetic uman tip 6, HIV si virusul hepatitei. Intr-un studiu extensiv de Bowles si colab., tehnica nested PCR a amplificat produsul viral in 40% din 773 de mostre, prelevate in principal de la pacienti sub 18 ani cu miocardita (n=624) sau CMD (n=149). In acest studiu, genoamele de adeno- si enterovirus au fost cele mai frecvente. La adulti cu CMD sau disfunctie ventriculara stanga neexplicata, globala sau regionala, enterovirus, parvovirus B19, virusul herpetic uman tip6, sau multiple genoame, au fost frecvent detectate in EMB.

Laboratoarele specializate in virusologie, utilizeaza de asemenea PCR in timp real, o abordare mai cantitativa de estimare a incarcarii virale a majoritatii virusurilor cardiotopici. Incarcarea virala a fost raportata a varia intre 50-500000 de copii/microgram la pacientii parvovirus pozitivi. Din nefericire, abordarea clinica in timp real a PCR este totodata grevata de erori de prelevare in bolile focale si de efectuarea frecvent tardiva a EMB dupa debutul bolii. De aceea exista o limitare a interpretarii datelor genomului viral. Nu este cunoscut numarul de piese necesat pentru un diagnostic de sensibilitate acceptabila a virusurilor cardiotropice, si de aceea un rezultat pozitiv va valida diagnosticul, pe cand unul negativ nu exclude infectia virala.

Cand este necesara efectuarea EMB?

Majoritatea datelor publicate cu privire la utilizarea EMB sunt accesibile din multiple surse din literatura legate de o patologie specifica, cu sunt de exemplu miocardita limfocitara sau miocardita cu celule gigante (GCM). Grupul de Lucru recunoaste ca obstacolul major in utilizarea in clinica a acestor date este faptul ca decizia de a practica EMB se bazeaza pe manifestarile clinice si nu pe un diagnostic patologic, care este cunoscut doar dupa procedura. In vederea crearii unui set de recomandari aplicabile in clinica, membrii Grupului de Lucru au extras si sintetizat urmatorele scenarii din publicatiile axate pe utilizarea EMB. Rezultatul initiativei este un set distinct de scenarii clinice, din care se poarte lua o decizie practica privind efectuarea EMB. EMB nu este in mod comun indicata in evaluarea bolilor cardiace. In aceasta privinta, rezultatele prezentate de aceasta adunare stiintifica, sunt in concordanta cu recomandarile actuale in ceea ce priveste EMB ale ghidurilor AHA si ACC, privind Diagnosticul si Managementul Insuficientei Cardiace Cronice la Adult (38), Ghidul de Practica al Societatii Americane de Insuficienta Cardiaca (39) si Ghidurile de Insuficienta Cardiaca ESC.

Exista circumstante clinice specifice in care rezultatele EMB pot fi relevante pentru estimarea prognosticului sau pentru ghidarea tratamentului. Deoarece nu exista date randomizate despre utilitatea efectuarii EMB controlul tratmentului, recomandarile acestui grup de lucru se bazeaza pe serii de cazuri si pe opinia expertilor care sunt rezumate in Tabelul 2.

Scenariul clinic 1

EMB ar trebui efectuata in insuficienta cardiaca fara o cauza stabilita, cu debut recent, sub 2 saptamani, asociata cu ventricul stang de dimensiuni normale, sau dilatat, cu compromitere hemodinamica. Clasa I de recomandare. Nivel de Evidenta B.

Tabelul 2. Rolul biopsiei endomiocardice in 14 scenarii clinice

__________________________________________________________________________

Nr Scenariul clinic Clasa de Nivel de

recomand evidenta

(I,IIa,IIb,III) (A,B,C)

___________________________________________________________________________

1 insuficienta cardiaca cu debut acut, cu durata <2sapt, asociata cu I B

compromitere hemodinamica, cu VS de dimensiuni normale sau dilatat

2 insuficienta cardiaca cu debut recent, cu durata 2sapt-3luni, asociata cu I B

VS dilatat, cu aritmii ventriculare nou aparute, BAV grad II sau III, sau, cu

lipsa raspunsului la tratament uzual in decurs de 2 sapatamani

3 insuficienta cardiaca cu durata mai mare de 3 luni, asociata cu VS dilatat IIa C

aritmii ventriculare nou aparute, BAV grad II sau III, sau cu lipsa raspunsului

la tratamentul uzual in decurs de 1-2 saptamani

4 insuficienta cardiaca asociata cu CMD de orice durata, cu suspiciunea de IIa C

reactie alergica si/sau eozinofilie

5 insuficienta cardiaca asociata cu toxicitate a antraciclinelor IIa C

6 insuficienta cardiaca asociata cu cardiomiopatie restrictiva de cauza neclara IIa C

7 suspiciunea de tumora cardiaca IIa C

8 cardiomiopatie fara explicatie la copii IIa C

9 insuficienta cardiaca cu debut recent, cu durata de 2sapt-3luni, asociata cu IIb B

VS dilatat, fara aritmii ventriculare nou aparute sau BAV gr II sau III, care

raspunde la tratamentul uzual in decurs de 1-2 saptamani

10 insuficienta cardiaca mai veche de 3 luni, asociata cu VS dilatat, fara IIb C

aritmii ventriculare nou aparutesau BAV grad II sau III, care raspunde

la tratament uzual in decurs de 1-2 saptamani

11 insuficienta cardiaca asociata cu CMH neexplicata IIb C

12 suspiciunea de ARVD/C IIb C

13 aritmii ventriculare neexplicate IIb C

14 fibrilatie atriala neeplicata III C

___________________________________________________________________________

Adultii sau copii care se prezinta in primele 2 saptamani de la debutul acut al insuficientei ventriculare stangi si care au boala virala distincta, sau care au miocardita limfocitara tipica la EMB, au prognostic excelent (41,42). Acesti pacienti sunt adesea cu soc cardiogenic si necesita inotrope iv sau mecanisme de asistare mecanica a circulatiei. Ventriculul stang este adesea gros, dar nu dilatat, iar fractia de ejectie este marcat redusa. Pecientii care au aceasta prezentare clinica, au rareori miocardita limfocitara la EMB si procentul lor este slab reprezentat in trialurile asupra miocarditei acute si a cardiomiopatiilor. Din acest motiv, exista prea putine date pe baza carora sa se evalueze eficacitatea si siguranta imunoglobulinelor sau a corticosteroizilor iv in tratamentul miocarditei fulminante la adulti. Daca cauze comune de insuficienta cardiaca sunt excluse, ca de exemplu boala coronariana, EMB poate oferi informatii prognostice unice si poate exclude clinic o afectiune mai agresiva. GCM si miocardita eozinofilica necrozanta se pot prezenta cu debut fulminant si spre deosebire de miocardita limfocitara fulminanta, ambele au prognostic negativ (46).

Miocardita eozinofilica necrozanta are o incidenta mica, fiind publicate doar raportari care cuprind un numar mic de pacienti. Prognosticul afectiunii este negativ, cele mai multe cazuri fiind diagnosticate la autopsie (47). Aceasta afectiune cardiaca eozinofilica este caracterizata prin debut acut si progresie rapida catre deteriorare hemodinamica. Histologic, miocardita eozinofilica necrozanta este identificata prin infiltrat inflamator difuz predominat eozinofilic cu necroza miocitara extensiva. Miocardita eozinofilica necrotizanta difera de miocardita tipica prin hipersensibilitate (HSM) prin faptul ca leziunile sunt difuze, mai degraba decat perivasculare sau interstitiale, iar necroza miocitara este predominanta. Diagnosticul histologic prin EMB imbunatateste prognosticul si justifica tratamentul imunosupresor.

Terapia cu imunosupresoare combinate este asociata cu prognostic imbunatatit in GCM si in miocardita lozinofilica necrotizanta (46-49). Sensibilitatea EMB in detectia miocarditei limfocitare este variabila si depinde de durata afectiunii. La subiectii cu durata simptomelor sub 4 saptamani pana la 89% pot avea miocardita limfocitara, dar in general procentul este mai mic intre 10-35% in functie de "standardul de aur" folosit (1,51). In contrast, sensibilitatea EMB in diagnosticul GCM este de 80-85% la subiectii care decedeaza sau care sunt transplantati (52). Daca se anticipeaza folosirea unui dispozitiv mecanic de sustinere circulatorie, diagnosticul de GCM, poate duce la folosirea unui dispozitiv biventricular, din cauza riscului mai mare de insuficienta ventriculara dreapta progresiva. Astfel EMB poate oferi informatii semnificative clinic si ar trebui efectuata in insuficienta cardiaca de cauza neexplicata, cu debut recent sub 2 saptamani, cu compromitere hemodinamica, asociata cu ventricul stang normal sau dilatat.

Scenariul clinic 2

EMB ar trebui efectuata in insuficienta cardiaca de cauza neexplicata, cu debut recent, cu durata de 2 saptamani-3 luni, asociata cu ventricul stang dilatat si aritmii ventriculare nou aparute, bloc atrioventricular grad II sau grad III sau cu lipsa raspunsului la tratamentul uzual, in decurs de 1-2 saptamani. Clasa de recomandare I, Nivel de Evidenta B.

Cele mai multe cazuri de DCM sunt relativ usoare si se rezolva cu putine sechele pe termen scurt. Anumite semne si simptome, orienteaza catre GCM, afectiune in care perioada de supravietuire fara transplant, este de doar 5,5 luni (46). GCM se asociaza cu o varietate de afectiuni autoimune: timom (53), hipersensibilitate la medicamente (54). La prezentare, tahicardia ventriculara este prezenta in 15% din cazuri, blocul atrioventricular complet in 5% din cazuri, si sindromul coronarian acut in 6%-rate mai inalte decat cele tipic observate in DCM neinflamatorie. In perioada de urmarire, 25% din cazurile de GCM, dezvolta tahicardie ventriculara, si 15% dezvolta bloc atrioventricular (8% bloc complet). Indicii clinici care sugereaza GCM si indica necesitatea EMB includ asocierea cu alte afectiuni autoimune sau timom, lipsa raspunsului la tratamentul uzual, si prezenta de bloc atrioventricular complet sau de tahicardie ventriculara.

Pacientii cu insuficienta cardiaca acuta datorata GCM raspund favorabil la transplantul de cord. Tratamentul cu o combinatie de imunosupresoare, poate imbunatati perioada de supravietuire fara transplant, comparativ cu pacientii cu GCM care nu beneficiaza de tratament imunosupresiv. Perioada medie de supravietuire in lipsa transplantului a pacientilor care nu au primit imunosupresoare a fost de 3.0 luni, comparativ cu 12,3 luni (p=0,003), perioada de supravietuire in lipsa transplantului a pacientilor tratati cu regimuri imunosupresoare bazate pe ciclosporina. De aceea diagnosticarea de GCM va influenta prognosticul si tratamentul. Compararea perioadelor de supravietuire intre pacientii din multicentrul Giant Cell Miocardytis Registry si a celor din Miocarditis Treatment Trial (miocardita limfocitara) a aratat ca pacientii cu GCM au avut un prognostic mai rau, la 4 ani doar 11% dintre pacientii cu GCM au supravietuit fara transplant, comparativ cu 44% dintre pacientii cu miocardita limfocitara.

Pe baza acestor rapoarte, Grupul de Lucru recomanda efectuarea de EMB in insuficienta cardiaca de cauza neexplicata, cu debut recent, cu durata de 2 sapatamani-3luni, asociata cu ventricul stang dilatat si aritmii ventriculare nou aparute, bloc atriventriculat Mobitz III sau in lipsa raspunsului la tratamentul uzual, in decurs de 1-2 saptamani.

Scenariu clinic 3

Efectuarea EMB este rezonabila in insuficienta cardiaca cu durata peste 3 luni, asociata cu ventricul stang dilatat si cu aritmii ventriculare nou aparute, bloc atrioventriculat Mobitz II sau bloc atrioventricular grad III, sau cu lipsa raspunsului la tratamentul uzual in decurs de 1-2 sapatmani. Clasa de recomandare IIa, Nivel de Evidenta C.

Pacientii care prezinta insuficienta cardiaca cu durata peste 3 luni, asociata cu ventricul stang dilatat si cu aritmii ventriculare nou aparute, bloc atrioventriculat Mobitz II sau bloc atrioventricular grad III, sau cu lipsa raspunsului la tratamentul uzual in decurs de 1-2 sapatmani au risc de a avea sarcoidoza cardiaca sau miocardita granulomatoasa idiopatica. Sarcoidoza cardiaca este prezenta la 25% dintre pacientii cu sarcoidoza sistemica (56), dar simptomele legate de sarcoidoza cardiaca apar doar la 5% dintre pacientii care au sarcoidoza sistemica (55-57). Pana la 50% dintre pacientii cu inflamare granulomatoasa a cordului au dovada de boala extracardiaca. Uneori pacientii cu sarcoidoza cardiaca pot sa fie deosebiti de cei cu DCM printr-o rata mai mare de bloc atrioventricular (8-67%) si aritmii ventriculare (29%) (58-61). Rata de tahicardii ventriculare si blocuri atrioventriculare este similara in sarcoidoza cardiaca si GCM, dar in general, sarcoidoza are evolutie mai cronica.

Histologic, sarcoidoza consta din granuloame necazeificate cu fibroza, cateva eozinofile si minima necroza miocitara (62). Intr-un studiu care a cuprins 26 de pacienti in care sarcoidoza cardiaca a fost suspicionata pe baza criteriilor diagnostice clinice, anomaliilor ECG sau a imagisticii noninvazive (63), granuloame necazeificate au fost gasite doar la 19,2% dintre pacienti, situatie care confirma rapoartele mai vechi care confirmau sensibilitatea EMB in sarcoidoza de 20-30%. Din cauza distributiei miocardice heterogene a afectiunii cardiace sarcoidozice, se pot produce erori de recoltare, si prin aceasta rata diagnostica a EMB scade. La pacientii cu sarcoidoza pulmonara dovedita prin biopsie, RMN a fost folosita pentru a descrie implicarea cardiaca in vederea definirii activitatii bolii.

Cu toate ca rata diagnostica a EMB in sarcoidoza cardiaca este mica, este importanta distinctia histologica intre sarcoidoza cardiaca si GCM, ambele avand celule gigant, in vederea prognosticului si a deciziei terapeutice. Rata de supravietuire in absenta transplantului la 1 an este semnificativ mai mica la pacientii diagnosticati prin EMB cu GCM, decat la pacietii cu sarcoidoza cardiaca (21,9% versus 69%) cu p<0,00001(61). Rapoartele difera asupara faptului daca rata de supravietuire in sarcoidoza cardiaca este similara sau mai negativa decat in DCM.(1,58,66).

Sarcoidoza poate raspunde la tratament cu glucocorticoizi. Rata de supravietuire a fost mai buna la pacientii care au primit glucocorticoizi, decat la cei care au beneficiat de tratament uzual (64 versus 40% cu p=0,048), intr-un studiu retrospectiv (67). Raportari pe serii mici de cazuri sugereaza de asemenea ca, corticosteroizii pot imbunatati starea clinica si functia ventriculara, mai ales daca sunt folositi precoce in evolutia bolii, dar beneficiul lor in ceea ce priveste aritmiile ventriculare este mai putin evident (64,68, 69). Defibrilatoarele cardiace implantabile pot sa fie eficiente in tratamentul aritmiilor ventriculare produse la pacientii cu sarcoidoza (70,71). Dupa ce s-a produs fibroza extensiva a ventriculului stang, folosirea corticosteroizilor are beneficiu mic.De aceea EMB este recomandabila pacientilor care prezinta insuficienta cardiaca cu durata peste 3 luni, asociata cu ventricul stang dilatat si cu aritmii ventriculare nou aparute, bloc atrioventriculat Mobitz II sau bloc atrioventricular grad III, sau cu lipsa raspunsului la tratamentul uzual in decurs de 1-2 sapatmani.

Scenariul clinic 4

EMB este recomandata in insuficienta cardiaca de cauza neexplicata, asociata cu DCM de orice durata, daca exista suspiciune de reactie alergica asociata cu eozinofilie. Clasa de recomandare IIa, Nivel de evidenta C.

HSM este o afectiune rara, cu o gama larga de manifestari, incluzand moarte subita, insuficienta cardiaca rapid progresiva sau cardiomiopatie dilatativa cronica. Indicii clinici raportati la un numar mic de cazuri, includ rash, febra si eozinofilie periferica. O relatie temporala cu medicamente recent initiate sau cu folosirea tratementului cu multiple medicamente este de obicei prezenta (72). ECG este adesea anormal, cu modificari ST nespecifice sau cu aspect de infarct, similar cu ale altor forme de miocardite. Prevalenta HSM nedectata clinic variaza intre 2,4-7% (73) si a fost asociata cu dobutamina.(74).

Suspiciunea si recunoasterea HSM duce la retragerea medicatie cauzale si la administrarea de doze mari de corticosteroizi. Marca histologica a HSM include infiltrat interstitial cu eozinofile proeminete, cu necroza miocitara minima. De asemenea GCM, miocardita granulomatoasa sau miocardita eozinofilica necrozanta pot sa fie manifestari de hipersensibilitate medicamentoasa (54) si pot sa fie deosebite de formele comune de HSM doar prin EMB.

Miocardita eozinofilica asociata cu sindromul hipereozinofilic este o forma de miocardita eozinofilica care evolueaza cu modificari tipice in decurs de saptamani sau luni. Prezentarea este in mod obisnuit cu insuficienta cardiaca biventriculara sau cu aritmii, care pot determina moarte subita. In mod obisnuit eozinofilia precede sau coincide cu debutul simptomelor cardiace, dar uneori eozinofilia poate aparea tardiv (75). Miocardita eozinofilica poate de asemenea sa apara si in malignitate sau in infectii parazitare, ori precoce in cursul fibrozei endocardice. Deoarece EMB poate distinge intre HSM, GCM sau miocardita eozinofilica necrotizanta, procedura este rezonabila in caz de insuficienta cardiaca de cauza neexplicata asociata cu CMD de orice durata, care asociaza reactie alergica.

Scenariul clinic 5

EMB este rezonabila in insuficienta cardiaca fara o cauza descoperita, asociata cu supiciunea cardiomiopatiei induse de antracicline. Clasa de recomandare IIa, Nivel de Evidenta C.

Antraciclinele sunt cardiotoxice, mai ales la doze cumulativ inalte. Cardiotoxicitatea poate sa fie monitorizata, prin mai multe metode incluzand ecocardiogrfia, angiografia cu radionuclizi, evaluarea fractiei de ejectie si a fractiei de scurtare sau parametrii de disfunctie diastolica, dar aceste metode neivazive, si larg raspandite in practica, sunt capabile sa deceleze stadii mai avansate de cardiotoxicitate. EMD este cea mai sensibila metoda de a evalua cardiotoxicitatea. In microscopia electronica, cardiomiopatia indusa de antracicline, arata modificari caracteristice: liza miofibrilara, distorsiune sau disruperea liniei Z, disruptie mitocondriala sau vacuolizare intramiocitara (76). Se foloseste un sistem de scor in grade pe baza procentului de celule care au semne de toxicitate. Scorul 1 indica <5% dintre celule implicate iar scor >3 reprezinta implicare >35% (76,77).

Date precoce din studiile asupra procedurii demonstreaza ca la pacientii cu factori de risc, folosirea EMB, alaturi de datele hemodinamice, reduce rata de aparitie a insuficientei cardiace indusa de doxorubicina, comparativ cu monitorizarea fara studiu invaziv (78). S-a gasit o buna corelatie intre dozele cumulative de adriamicina si gradul stabilit prin EMB (cu toate ca, corelatia dintre modificarile bioptice si fractia de ejectie este slaba) (79). Intr-o serie pacientii cu un grad stabilit prin biopsie >1,5 au avut cu >29% sansa de a dezvolta insuficienta cardiaca daca se continua terapia (80). Avand in vedere capacitatea sa de a detecta stadiile tipurii de toxicitate cardiaca, cat si sensibilitatea si specificitatea sa, EMB a fost fost folosita in studierea noilor regimuri de chemotarapice cat si a noilor medicamente (81-84). Decizia de a efectua biopsia poate sa fie influentata de folosirea concomitenta de terapii care potenteaza cardiotoxicitatea antraciclinelor, inluzand radiatiile, herceptina si ciclofosfamida.

Din cauza naturii sale invazive, EMB la pacientii tratati cu chimioterapice, poate sa fie mai potrivita in situatiile in care este neclara cauza disfunctiei cardiace (76), in cazurile selectate in care se doreste administrarea de doze mai mari decat cele superioare ale unui agent chemoterapic, cat si in studiile asupra toxicitatii induse de noii agenti chimioterapici, sau de noi regimuri.

Scenariul clinic 6

Efectuare EMB este rezonabila in insuficienta cardiaca asociata cu cardiomiopatie restrictiva de cauza neexplicata. Clasa de recomandare IIa, Nivel de Evidenta C.

Dintre cele trei tipuri majore de cardiomiopatii: dilatativa, hipertrofica si restrictiva, cardiomiopatia restrictiva este cea mai rara forma de boala la adulti si la copii. Tipic, pacientii cu aceasta afectiune au simptome de insuficienta cardiaca, volume venticulare (ecocardiaografic) normale sau scazute, grosimea peretilor cardiaci normal sau crescuta, nu au anomalii valvulare, functie sistolica normala sau aproape normala, umplere diastolica afectata. Cum se observa din Tabelul 3, acest tip de cardiomiopatie a fost clasificata in procese noninfiltarative, infiltrative, afectiuni de stocare, care cauzeaza anomalii ventriculare de umplere caracteristice; si in boala endomiocardica care are aproape aceleasi manifestari clinice (87). O varietate de procese patologice pot sa produce cardiomiopatie restrictiva, dar de cele mai multe ori cauza ramane neclara. Caracteristicile clinice si hemodinamice ale cardimiopatiei restrictive pot mima pe cele ale pericarditei constrictive (88,89). EMB in conjunctie cu CT sau RMN poate sa fie de folos in diferentierea celor doua entitati clinice-CMR si pericardita constrictiva. EMB poate releva o anomalie inflamatorie specifica, de ex amiloidoza sau hemocromatoza sau poate evidentia fibroza endomiocardica sau hipertrofia miocitara din CMR idiopatica. Daca la C sau la RMN se observa ingrosare pericardica, este mai probabila pericardita constrictiva si EMB nu este adesea necesara. Din cauza afectiunilor tratabile, EMB este rezonabila in insuficienta cardiaca asociata cu cardiomiopatia restrictiva de cauza neexplicata.

Tabelul 3. Clasificare tipurilor de cardiomiopatie restrictiva in functie de cauza bolii

___________________________________________________________________________

Miocardica

Noninfiltrativa

Cardiomiopatia idiopatica*

Cardiomiopatia familiala

Cardiomiopatia hipertrofica

Sclerodermie

Pseudoxantoma elasticum

Cardiomiopatie diabetica

Infiltrativa

Amiloidoza*

Sarcoidoza*

Boala Gaucher

Boala Hurler

Infiltarare grasoasa

Afectiuni de stocare

Hemocromatoza

Boala Fabry

Boli de stocare de glicogen

Endomiocardica

Fibroza endomiocardica*

Sindrom hipereozinofilic

Afectarea cordului produsa de carcinoid

Cancere metastatice

Radiatii*

Efectul toxic al antraciclinelor*

Medicamente care produc fibroza endomiocardica (serotonina, metisergida, ergotamina,

mercur, busulfan)

___________________________________________________________________________

*Aceste situatii sunt mai probabil sa fie intalnite in practica medicala decat celelalte.

Adaptat dupa Kushwaha si colab. (87)

Scenariul clinic 7

EMB este rezonabila in tumorile cardiace suspectate, cu exceptia mixoamelor tipice. Clasa de recomandare IIa,Nivel de Evidenta C.

In privinta folosirii EMB in diagnosticul tumorilor cardiace sunt cateva zeci de cazuri raportate, cat si o serie mica (14,90-106). Au fost biopsiate leziuni din toate cele patru camere cardiace. Prin biopsie s-au diagnosticat limfoamele primare cardiace, limfoamele non-Hodkin, sarcoamele cardiace, carcinomul cervical, melenomul, carcinomul hepatocelular, microcitoamele pulmonare. Limfomul este tumora cel mai frecvent raportata. De cele mai multe ori tumorile au fost suspicionate, dar uneori acestea au fost descoperite intamplatore in urma biopsiei efectuate din alte motive. Rata de complicatii a procedurii nu poate fi definitiv stabilita, cu toate ca nici unul dintre rapoartele publicate cu privire la EMB efectuata pentru tumorile suspectate nu a notat nici o complicatie majora. Deoarece mixoamele cordului drept pot emboliza pulmonar in timpul manipularii, EMB nu este de obicei necesara daca la imagistica noninvaziva aspectul este tipic.

De aceea EMB este rezonabila pentru tumorile cardiace suspectate, daca:

        diagnosticul nu poate sa fie stabilit prin mijloace noninvazive (de ex. RMN), sau prin biosie mai putin invaziva (noncardiaca)

        diagnosticul histologic se asteapta a influenta natura terapiei

        sansele efectuarii cu succes a biopsiei sunt rezonabil de inalte

        procedura este efectuata de catre un operator experimentat

Ghidare procedurii prin ecocardiografie transesofagiana este de folos.

Scenariul clinic 8

Cardiomiopatia fara o cauza precizata, la tineri este o situatie in care este rezonabila efectuarea EMB. Clasa de recomandare IIa, Nivel de Evidenta C.

La fel ca si in cazul adultilor, indicatia de EMB la copii include insuficienta cardiaca fulminanta sau acuta, de cauza neexplicata, supravegherea transplatului cardiac, aritmiile neexplicate sau formele idiopatice de CMD. Rareori pacientii cu alte forme de cardiomiopatii incluzand displazia aritmogena de VD, cardiomiopatia restrictiva, cardiomiopatia hipertrofica, beneficiaza de EMB. In aprope toate situatiile se biopsiaza peretele liber al VD sub anestezie sau sedare (107). Datele despre EMB la copii sunt culese de pe serii mici de cazuri si de aceea recomandarile acestui Grup de Lucru se bazeaza e parerea expertilor.

Cele mai multe cazuri de miocarditele la copil sunt induse viral, au debut acut, se prezinta cu insuficienta cardiaca, colaps cardio-vascular sau aritmii neexplicate (de obicei TV).(107,108), ori tulburari de conducere (de obicei bloc atrioventricular). Aspctul histopatologic este similar cu cel descoperit la adulti. Enterovirusurile (cum ar fi coxsachie) sunt asociate cu imagine borderline de miocardita. Virusul Ebstein-Barr si citomegalovirusul au caracteristici histologice variabile (31,109).

Prognosticul copiilor mici (cu varsta mai mica de 1 an) cu miocardita pare a fi mai rau decat cel al copiilor mai mari. Prognosticul este influentat si de patologia virala, adenovirusurile avand cel mai negativ prognostic (31). Predominata virusurilor cauzale s-a schimbat in decursul timpului, coxachie fiind comun in timpul anilor 80, dupa care a urmat dominanta adenovirusurilor, care in prezent au fost inlocuite de parvivirus B19. Date similare au fost obtinute si de la copii transplantati. Shirali (110) ademonstrat ca, la copii la care s-a detecta adenovirusul prin PCR in mostrele de EMB au avut o rata de supravietuire la 5 ani de 66%, pe cand cei la care virusul nu a fost pus in evidenta prin PCR au avut o rata de supravietuire de (95%). Grupul de Lucru sustine ca EMB este rezonabila in cazurile de cardiomiopatie de cauza neexplicata la tineri.

Scenariul clinic 9

EMB se poate lua in considerare in insuficienta cardiaca cu debut recent de durata de 2saptamani-3 luni, asociata cu VS dilatat, fara aritmii ventriculare nou aparute, fara bloc atrioventricular grad II Mobitz II sau bloc atrioventricular grad III, care raspunde la tratamentul uzual in decurs de doua saptamani. Clasa de recomandare IIa, Nivel de Evidenta B.

Utilitatea EMB la pacientii cu CMD de durata de 2 saptamani, pana la 3 luni este mai putin certa la cei cu simptome de durata mai mica de doua saptamani, deoarece cei mai multi pacienti cu CMD idiopatica acuta necomplicata raspund la tratamentul standard al insuficientei cardiace. Mai multe studii au aratat o mare variatie in incidenta diagnosticului de miocardita limfocitara (0-63%) (111), situatie care se poate explica prin varietatea populatiei studiate, erori de recoltare, variabilitatea interpretarii morfopatologice. In cazurile in care rezultatul EMB este pozitiv, miocardita limfocitara este cea mai frecventa forma de miocardita descoperita. Studiile care au arata o incidenta crescuta a miocarditei limfocitare la biopsie, au relevat aceasta descoperire la pacientii cu insuficienta cardiaca acuta cu debut al simptomelor in ultima luna (50), mai degraba decat la cei care au avut aceste simptome timp de luni sau de ani.

Lipsa de consens asupra definirii miocarditei limfocitare la EMB a contribuit la variabilitatea rezultatelor. Criteriile Dallas, stabilite in 1986 (112) au fost folosite de catre national Health Lung and Blood Institute care a sponsorizat Myocarditis Treatment Trial (44). Ca si standard de aur, au fost puse in discutie, din cauza erorilor de recoltare, variabilitatea interpretarilor histopatologice si a lipsei de corelatie intre acestea si demonstrarea genomului viral in tesutul cardiac.

Riscul de mortalitate sau necesitatea transplantului cardiac in miocardita limfocitara cu simptome care dureaza de mai mult de doua saptamani si cu lipsa unui prodrom viral distinct este mai mare decat in miocardita limfocitara fulminanata, descrisa in cadrul scenariului clinic 1. Prezenta la EMB a elementelor de miocardita limfocitara rareori influenteaza tratamentul. De ex. in Myocarditis Treatment Trial, 111 pacienti cu elemente de miocardita activa sau borderline la EMB si cu fractie de ejectie VS<45%, au fost randomizati la terapie conventionala cu imunosupresoare timp 24 de saptamani (prednison si azatioprina sau prednison si ciclosporina) (44). Durata medie a simptomelor inainte de inceperea tratamentului a fost de 4 saptamani si principalul endpoin al studiului a fost modificarea, la 28 de saptamani a fractiei de ejectie a ventriculului stang.

Fractia de ejectie in perioada medie de supravietuire in lipsa transplantului a fost similara la grupurile care au primit terapie imunosupresoare, respectiv conventionala. Riscul de mortalitate sau de transplant la 4 ani a fost de 56%. In Immunoglobulin for Myocarditis and acute Cardyomiopathy (IMAC-1), care a folosit imunoglobuline iv in CMD de cauza nonischemica, riscul, la 2 ani, de mortalitate sau de transplant a fost de 12%. 16% dintre pacientii cuprinsi in IMAC-1 au avut elemente de miocardita borderline sau activa.(45). Grogan si colab. au comparat prognosticul pacientilor cu CMD acuta, cu sau fara miocardita, constatand ca rata de supravietuire la pacientii care intruneau criteriile Dallas a fost aceeasi cu cea a celor fara inflamatie. Din aceste trei studii rezulta ca pacientii cu CMD acuta, care intrunesc criteriile Dallas, nu raspund la terapie imunosupresoare, inclusiv imunoglobuline iv. Clasa de recomandare IIb, Nivel de Evidenta C.

De aceea, criteriile Dallas pozitive nu influenteaza prognosticul sau terapia. Pe baza acestor date, Grupul de Lucru nu recomanda efectuarea de rutina a EMB in situatiile de insuficienta cardiaca de durata de 2 saptamani-3 luni, asociata cu ventricul stang dilatat, fara aritmii ventriculare cu debut acut, blocuri atrioventriculare grad II sau grad III, care raspunde la tratament in decurs de 1-2 saptamani. Noii markeri imunologici, cum ar fi HLA-ABC si HLA-DR pot avea importanta prognostica si pot ghida terapia, dar in prezent nu sunt folositi in practica curenta (113, 115-117).

Scenariul clinic 10

EMB poate sa fie luata in considerare in insuficienta cardiaca de cauza neeplicata, cu durata mai mare de 3 luni, asociata cu ventricul stang dilatat, fara aritmii ventriculare nou aparute, fara bloc atrioventricular de grad II sau de grad III, care raspunde la tratament uzual in decursde 1-2 saptamani. Clasa de recomandare IIb, nivel de evidenta C.

Anumiti pacienti cu CMD cu insuficienta cardiaca simptomatica, dupa 6 luni de terapie medicamentoasa optima, pot avea beneficii prin imunomodulare sau prin terapie antivirala. Doua trialuri recente au evaluat pacientii cu CMD, cu durata simptomelor mai mare de 6 luni si care au expresia antigenelor HLA-ABC si HLA-DR. Tratamentul cu atorvastatin (117) sau azatioprina asociata cu prednison (115) a imbunatatit fractia de ejectie a ventriculului stang. In ambele trialuri, incadrarea pacientilor in grupul de activare imuna persistenta s-a facut pe baza imunoperoxidazei pentru HLA-ABC sau HLA-DR, care sunt markeri mult mai sensibili pentru inflamatia cardiaca, decat infiltratul limfocitar. Daca aceste date vor fi confirmate printr-un trial mai mare, EMB va avea un rol mai mare in evaluarea CMD cronica (119).

Pacientii cu hemocromatoza ereditara sau dobandita, se pot prezenta cu CMD cronic, implicarea cardiaca in hemocromatoza poate sa fie diagnosticata pe baza de istoric, examinare clinica si ecocardiografie sau RMN, care demostreaza CMD in prezenta de anomalii de laborator: sideremia si mutatia genei HFE. Daca datele de mai sus sunt echivoce si exista posibilitatea existentei hemocromatozei, EMB este diagnostica. Depozitele de fier se gasesc in sarcoplasma (120). Tratamentul prin flebotomie sau prin chelatori de fier, va determina reversibilitatea disfunctie ventriculare(121).

Pe baza acestor date, Grupul de Lucru, avand in vedere datele conflictuale existente in ceea ce priveste utilizarea EMB in acest scenariu clinic, recomanda efectuarea EMB in insuficienta cardiaca mai veche de 3 luni, asociata cu ventricul stang dilatat, fara aritmii ventriculare nou aparute sau bloc atrioventricular Mobitz II sau grad III, care raspunde la tratamentul obisnuit in decurs de 1-2 saptamani.

Scenariul clinic 11

EMB se poate efectua in insuficienta cardiaca asociata cu CMH, de cauza neexplicata. Clasa de recomandare IIb, Nivel de Evidenta C.

HCM, care are transmitere autosomal dominanta, este cea mai fecventa cardiomiopatie. Poate sa produca moarte subita la tineri si poate cauza insuficienta cardiaca la orice varsta. HCM este definita printr-un ventricul hipertrofiat, nedilatat in absenta unei boli cardiace sau sistemice, care pot produce ingrosare de perete de ventricul stang (stenoza aortica sau hipertensiune).

Diagnosticul se face prin ecocardiografie sau prin RMN, care vor arata ingrosarea peretelui VS, cavitatea ventriculara mult diminuata si uneori obstructie dinamica a tractului de ejectie ventricular. EMB nu este necesara de obicei in evaluarea pacientilor cu CMH, dar poate sa fie luata in discutie in cazurile in care ingrosarea peretelui poate sa se datoreze afectiunilor infiltrative (boala Pompe sau Fabry). Pacientii candidati la miomectomie pot beneficia de pe urma EMB, inaintea interventiei chirurgicale, deoarece daca se deceleaza boala Fabry, tratamentul consta in terapie de substitutie enzimatica (123).

Amiloidoza senila, primara sau cea transtiretin asociata, poate produce implicare cardiaca care determina aspect de cardiomiopatie dilatativa, restrictiva sau hipetrofica (124). Diagnosticul de amiloidoza cardiaca este sustiut de microvoltajul ECG si elementele de HVS. Prognosticul in amiloidoza cardiaca este mult mai negativ daca sunt prezente dovezile histologice de miocardita sau daca este prezent titrul seric crescut al troponinelor. Adesea diagnosticul este stabilit prin mijloace mai putin invazive cum ar fi biopsierea tesutului grasos, sau biopsie maduvei osoase, dar in cazurile echivoce, EMB se poate efectua (127).

Scenariul clinic 12

EMB se poate efectua in caz de suspiciune de ARVD/C. Clasa de recomandare IIb, Nivel de Evidenta C.

ARVD/C, forma mostenita ori sporadica de cardiomiopatie, care afecteaza VD sau VS, este estimata a aparea la 1:5000 persoane. Afectiunea implica predominant VD, producand pierdere progresiva de miocite care sunt inlocuite de tesut fibrograsos rezultand disfunctii ventriculare si tahiaritmii (tipic tahicardie ventriculara monomorfa) (128-130). Investigatiile noninvazive, cuprinzand ecocardiogarfia, angiografia de VD, RMN cardiac, CT cardiac, stabilesc diagnosticul. Intr-un studiu care a evaluat CMR la 40 de pacienti cu ARVD/C si la 20 de subiecti normali, sensibilitatea infiltrarii grasoase, marirea VD si disfunctia regionala a VD, in vederea diagnosticului ARVD/C a fost de 84%, 68% si 78% iar specificitatea a fost de 79%, 96% si respectiv 94% (113).

In trecut, folosirea EMB in ARVD/C a fost contestata din cauza pretinsului risc de perforatie a peretelui subtire a VD, care suferise modificari de inlocuire fibrograsoasa, dar rapoartele asupra EMB in ARVD/C nu au aratat o rata inalta a complicatiilor (132,133).

Aspectele histopatologice obtinute prin EMB pot fi diagnostice pentru ARVD/C daca procedura se efectueaza in pozitia corecta in VD (134). Bowlessi coleg. (135) au demonstrat ca in unele cazuri se asociaza genom viral la nivelul miocardului, studiile efectuate pe biopsie sau pe baza de autopsie, pacientilor cu ARVD/C, aratand infiltarat inflamator, dar valoare prognostica acestei descoperiri ramane neclara.

Avand in vedere rolul EMB in managementul ARVD/C suspectata, dar si lipsa dovezilor solide, Grupul de Lucru afirma ca EMB se poate lua in considerare in ARVD/C suspectata.

Scenariul clinic 13

EMB se poate efectua si in caz de aritmii ventriculare neexplicate. Clasa de recomandare IIb, Nivel de Evidenta C.

In literatura sunt date modeste asupra folosirii EMB la pacientii cu aritmii ventriculare primare (fara boala structurala cardiaca). Cele mai multe studii au fost efectuate in decursul anilor 1980-1990 si au cuprins doar un mic numar de pacienti (Tabelul 4) (144,157-162).

A fost raportata o incidenta mare a descoperirilor anormale, dar acestea au fost nespecifice. Incidenta miocarditei diagnosticata histologic variaza in limite largi in aceste studii. Biopsia probabil ca nu este capabila de a detecta anomaliile prezente doar la nivelul sistemului de conducere (137).

Hoseupund si colab.(138), au demonstrat, intr-un studiu efectuata la 10 pacienti cu aritmii amenintatoare de viata, fara boala structurala cadiaca, miocardita limfocitara la 2 pacienti, miocardita granulomatoasa la 2 pacienti si vasculita a vaselor mici la 1 pacient. In cadrul altei serii de 14 pacienti cu aritmii ventriculare si fara boala structurala cardiaca, EMB a fost normala la 6 pacienti si a demonstrat anomalii nonspecifice la ceilalti bolnavi. In acesta din urma serie, descoperirea anomaliilor la biopsie nu s-a corelat cu posibilitatea inducerii aritmiilor, ori cu prognosticul. In urma biopsiei nu s-a descoperit nici o situatie tratabila (139). Intr-o a treia serie, EMB efectuata la 12 pacienti cu aritmii ventriculare serioase si cord structural normal, s-au descoperit anomalii histologice nespecifice la 11 bolnavi si miocardita limfocitara acuta la 1 pacient (140). Vignola si colab.(141) au arata ca la 12 pacienti cu aritmii ventriculare serioase si fara boala structurala cardiaca, EMB a diagnosticat miocardita limfocitara la 6 pacienti, afectiuni care nu a fost suspicionata pe baze clinice. Dupa o perioada de 6 luni de tratament, la 5 din cei 6 bolnavi, aritmiile nu au putut fi provocate (141).

Frustaci si colegii (142) au raportat pe baza investigatiilor invazive si noninvazive, inclusiv biopsie de cord stang si drept, efectuate in cazul a 17 pacienti tineri fara boala structurala cardiaca, care au fost resuscitati din opriri cardiace, aspecte histologice normale la 9 cazuri, iar la 6 diagnosticul morfologic a fost de miocardita. De remarcat ca biopsia de cord stang a permis diagnosticul la 3 pacienti nediagnosticati prin biopsierea cordului drept (142).

Rezultatele EMB efectuate la 11 copii cu tahiaritmii supraventriculare paroxistice sau cu forme incessant, majoritate avand anomalii structurale cardiace, au aratat o incidenta mare a nomaliilor histopatologice nespecifice, incluzand hipertrofie miocitara si fibroza interstitiala. S-a speculat ca aritmia a dus la afectare miocardica si nu vice versa (143).

Taragaki si colab.(144) au examinat rezultatele EMB, efectuata la 10 pacienti cu bloc atrioventricular documentat, care nu aveau boala cardiaca aparenta, la care s-a efectuat si studiu electrofiziologic. Sapte dintre acesti pacienti au avut fibroza miocardica. Rezultatele studiului electrofiziologic nu s-au corelat cu severitatea histologica a bolii (144). In cadrul altui raport, 19 din 32 de pacienti, cu diverse forme de tahicardie supraventriculara si fara alte anomalii clinice, au avut la EMB anumite modificari, inclusiv 6 cazuri cu aspecte de miocardita.

Uemura si colab.(146) au raportat rezultatele EMB la 50 de pacienti cu bloc atrioventricular de grad II sau III, la care cauza blocului nu era clara. Din studiu au fost exclusi pacientii cu boala coronariana cunoscuta, CMD, sarcoidoza cardiaca, sau miocardita "evidenta". Rezultatele acestor biopsii au fost comparate cu cele obtinute prin biopsierea a 12 inimi normale, relevand in cazul pacientilor cu bloc atrioventricular, hipertrofie miocitara mai importanta, mai multa fibroza si un numar mai mare de limfocite. Fragmentele recoltate din cordurile patologice, au avut grade variabile de dezorganizare miocitara, miocitoliza, deformitate nucleara. Miocardita a fost diagnosticata la 6 dintre cei 50 de pacienti (6%) (146).

Poate fi de asteptat ca EMB efectuata pacientilor cu tulburari de ritm sa ofere descoperiri nondiagnostice. Cu toate ca EMB poate detecta miocardita nesuspicionata clinic, valoarea acestei descoperiri, cat si decizia de a efectua procedura, raman controversate. Detectarea miocarditei active la pacientul cu aritmii ventriculare maligne, poate sa ofere motivatia pentru implantarea unui defibrilator, pana cand situatia clinica se amelioreaza, dar aceasta este mai degraba o abordare teoretica. In urma cu 18 ani Mason si O Conell, au catalogat indicatia de EMB efectuata in cadrul aritmiilor ventriculare amenintatoare de viata, drept "incerta", iar in acesti ani care au trecut, s-au publicat putine date care sa modifice aceasta opinie. De aceea, Grupul de Lucru recomanda EMB in cadrul aritmiilor ventriculare neeplicate, doar in cazuri exceptionale, in care valoarea prognostica si terapeutica rezultatelor obtinute, depaseste riscurile procedurii.

Scenariul clinic 14

EMB nu ar trebui sa sa efectueza in FIA de cauza neexplicata. Clasa de recomandare III, Nivel de Evidenta C.

Frustaci si coleg. (147) au raportat o serie care a inclus 14 pacienti cu fibrilatie atriala fara cauza evidenta, care nu raspundea la terapia antiaritmica uzuala si care au fost extensiv evaluati, inclusiv prin EMB. Un anumit grad de anomalie histologica a fost prezent la toti pacientii, 3 bolnavi avand modificari de cardiomiopatie, 3 vand miocardita activa (2 forma limfocitara si 1 eozinofilica), iar 8 pacienti avand necroza si/sau fibroza nespecifica. Tratarea cu steroizi a pacientilor cu miocardita a dus la conversia la ritm sinusal. Ceilalti pacienti au continuat sa aiba fibrilatie atriala (147).

Uemura si coleg.(148) au publicat rezultatele EMB de cord drept efectuata la 25 de pacienti internati cu diagnosticul de boala de nod sinusal si care nu aveau boala cardiaca de fond cum ar fi cardiomiopatie sau boala valvulara. Cand rezultatele pacientilor cu boala de nod sinusal au fost comparate cu aspectele cordului normal, primele au aratat un diametru mediu miocitar mai mare, o mai mare variatie a diametrului miocitar transvers, dar gradele de fibroza si cele de infiltrare limfocitara au fost similare. Aspecte histologice anormale, cu ar fi, dezorganizarea miocitara, infiltratul mononuclear interstitial si leziunea endocardica au fost gasite doar in biopsiile prelevate de la pacientii cu boala de nod sinusal. Nu s-a facut nici o referire asupra felului in care aceste descoperiri au influentat tratarea cazurilor.

Pe baza acestor rapoarte, Grupul de Lucru, nu recomanda efectuarea EMB in fibrilatia atriala de cauza neexplicata.

EMB ca si metoda de cercetare

EMB poate sa fie folosita la aprofundarea intelegerii fiziopatologiei celulare si moleculare a bolilor cardiovasculare. De exemplu, dezvoltarea tehnicilor care permit cuantificarea expresiei genelor din mostre mici de EMB, folosind PCR (149) adus a descoperirea faptului ca recapitularea "programului genetic fetal", care acompaniaza dezvoltarea insuficientei cardiace, poate fi reversat odata cu normalizare functiei VS (150), si ca modificarile in expresia genetica sunt corelate cu midoficarile biochimice ale cordului insuficient(151). Evaluari seriate ale expresiei genetice sunt folositoare in documentarea relatiei dintre modificarile biochimice si fenotipice ale cordului insuficient in relatie cu tratamentul sau cu progresia bolii (152).

Mai recent, tehnologia cipurilor de silicon sau expresia mRNA si exprimarea proteinelor prin spectroscopie de masa au fost de asemenea folosite la evaluarea biochimiei cordului insuficent in vivo. Studii variate au identificat diferite expresii genetice (155) in vederea decelarii grupurilor functionale de gene (156).

Recapitularea de catre Grupul de Lucru a catorva sute de raportari cu privire la folosirea EMB in bolile cardiovasculare, a dus la formularea unui numar de intrebari importante clinic si ramase pana acum fara un raspuns. Utilizarea noilor markeri de inflamatie pentru definirea miocarditei si pentru a imbunatati criteriile Dallas s-a facut doar in studii preliminare. Sensibilitatea EMB in cardiomiopatia virala ramane o importanta intrebare care nu isi are raspuns. Nu au fost investigate riscurile relative, raza de diagnostic a biopsiei cordului stang versus a celei din cordul drept si nici tehnicile de imbunatatire a sigurantei EMB.

Tabelul 4. Descoperiri in cadrul rapoartelor EMB la pacientii cu aritmii primare
(idiopatice) si anomalii de conducere

_____________________________________________________________________________________

Autor Data Patologia Nr .pacienti Descoperiri

publicarii

_____________________________________________________________________________________

Strain si colab. 1983 TV sau FV 18 16 din 18 pacienti (89%) cu rezulate

(157) anormale; hipertrofie miocitara nespecifica,

fibroza interstitiala si perivasculara, scleroza

vasculara la 9 pacienti, miocardita inflamatorie

la 3 pacienti, anomalii difuze a arterelor

intramiocardice la 2 pacienti si anomalii

de ARVD/Cla 2 pacienti

Vignola si col. 1984 aritmii ventriculare 12 miocardita nesuspectata clinic la 6 pacienti

(141) maligne " cardiomiopatie precoce" la 3 cazuri

Sugrue si col. 1984 aritmii ventriculare 12 11 pacienti cu anomalii histologice

(140) 1 pacient cu miocardita limfocitara acuta

Morgera si col. 1985 tahicardie ventriculara 10 1 din 6 pacienti fara elemente ecografice de

(158)                                                                                                                                                              ARVD/C sau cardiomiopatie de VD au avut

elemente de miocardita

Hosenpund si col. 1986 aritmii amenintatoare 12 variate forme de miocardita la 4 pacienti

(138) de viata vasculita la 1 pacient si "modificari de

cardiomiopatie" la 6 pacienti

Dunnigan si col. 1987 tahicardie ventriculara 11 modificari nonspecifice la toti pacientii

(1987)

Kobayashi si col. 1988 variate tahiaritmii 50 modificari de miocardita la 6 pacienti

(145) supreventriculare modificari postmiocardita la 15 pacienti

anomalii nonspecifice la 9 pacienti

Nishikawa si col. 1990 variate aritmii 23 hipertrofie miocitara, deorganizare a

(160) sau bloc AV fibrelor muscularesi/sau fibroza interstitiala

cu/fara degenerare miocitara in 7 din 11

cazuri de bloc AV, 1 din 6 cazuri cu ExV

si 0 din 3 cazuri de boala de nod sinusal

Frustaci si col. 1991 FIA fara boala 14 modificari de "cardiomiopatie" la 3 pacienti

(147) structurala miocardita activa la 3 pacienti si "fibroza sau

necroza nespecifice" la 8 pacienti

Sekiguchi si col. 1992 TV sau ExV 43 miocardita activa la 1 pacient si modificari

(161)                                                                                                                                                                    postmiocardita la 9 pacienti

_____________________________________________________________________________________

Autor Data Patologia Nr pacienti Descoperiri

publicarii

_____________________________________________________________________________________

Oakes si col. 1992 aritmii ventriculare 14 fibroza la 6 pacienti si monocite cu depozite de acid aminosalicilic in vacuole la 1 pacient

Thongtang si col. 1993 variate disritmii 53 miocardita la 18 pacienti

Frustaci si col. 1994 MSC la tineri 17 (9 cu cord structural histologic miocardita in 6 din 9

(142) normal) cu cord structural normal; biopsia

VS a relevat miocardita la 3 pacienti

cu histologie VD normala

Yoneska si col. 1996 tahiaritmii supraventriculare 11 (4 cu hipertrofie nespecifica, degenerare,

(143) la copii cardiomiopatie modificari endomiocardice

Teragaki si col. 1999 bloc AV 10 fibroza miocardica cu hipertrofie

(144) si/sau rearanjare a fibrelor

Uemura si col. 2001 bloc AV grad II sau III 50 hipertrofie miocitara infiltrare

(146)                                                                                                                                                                                               limfocitara, desaranjare a miocitelor

miocitoliza, deformare nucleara

Uemura si col. 2004 boala de nod sinusal 25 hipertrofie miocitara, dimensiuni

(148) variabile miocitare, miocitoliza,

dezorganizare miocitara, proliferare

interstitiala de mononucleare

___________________________________________________________________________

Bibliografie

1. Felker GM, Thompson RE, Hare JM, et al. Underlying causes and long-term survival in patients with initially unexplained cardiomyopathy. N Engl J Med 2000;342:1077- 84.

2. Weinberg M, Fell EH, Lynfield J. Diagnostic biopsy of the pericardium and myocardium. AMA Arch Surg 1958;76:825-9.

3. Bulloch RT, Murphy ML, Pearce MB. Intracardiac needle biopsy of the ventricular septum. Am J Cardiol 1965;16:227-33.

4. Sakakibara S, Konno S. Endomyocardial biopsy. Jpn Heart J 1962;3:537-43.

5. Caves PK, Stinson EB, Graham AF, Billingham ME, Grehl TM, Shumway NE. Percutaneous transvenous endomyocardial biopsy. JAMA 1973;225:288 -91.

6. Richardson PJ. King's endomyocardial bioptome. Lancet 1974;1:660 -1.

7. Kawai C, Kitaura Y. New endomyocardial biopsy catheter for the left ventricle. Am J Cardiol 1977;40:63-5.

8. Anderson JL, Marshall HW. The femoral venous approach to endomyocardial biopsy: comparison with internal jugular and transarterial approaches. Am J Cardiol 1984;53:833-7.

9. Denys BG, Uretsky BF, Reddy PS, Ruffner RJ, Sandhu JS, Breishlatt WM. An ultrasound method for safe and rapid central venous access. N Engl J Med 1991;324:566.

10. Denys BG, Uretsky BF, Reddy PS. Ultrasound-assisted cannulation of the internal jugular vein: a prospective comparison to the external landmark-guided technique. Circulation 1993;87:1557-62.

11. Brooksby IA, Jenkins BS, Coltart DJ, Webb-Peploe MM, Davies MJ. Left-ventricular endomyocardial biopsy. Lancet 1974;2:1222-5.

12. Rios B, Nihill MR, Mullins CE. Left ventricular endomyocardial biopsy in children with the transseptal long sheath technique. Cathet Cardiovasc Diagn 1984;10:417-23.

13. Mahrholdt H, Goedecke C, Wagner A, et al. Cardiovascular magnetic resonance assessment of human myocarditis: a comparison to histology and molecular pathology. Circulation 2004;109:1250-8.

14. Copeland JG, Valdes-Cruz L, Sahn DJ. Endomyocardial biopsy with fluoroscopic and two-dimensional echocardiographic guidance: case report of a patient suspected of having multiple cardiac tumors. Clin Cardiol 1984;7:449 -52.

15. Miller LW, Labovitz AJ, McBride LA, Pennington DG, Kanter K. Echocardiography-guided endomyocardial biopsy: a 5-year experience. Circulation 1988;78:III99 -102.

16. Mavrogeni SI, Markussis V, Kaklamanis L, et al. A comparison of magnetic resonance imaging and cardiac biopsy in the evaluation of heart iron overload in patients with beta-thalassemia major. Eur J Haematol 2005;75:241-7.

17. Amitai ME, Schnittger I, Popp RL, Chow J, Brown P, Liang DH. Comparison of three-dimensional echocardiography to two-dimensional echocardiography and fluoroscopy for monitoring of endomyocardial biopsy. Am J Cardiol 2007;99:864-6.

18. Fowles RE, Mason JW. Endomyocardial biopsy. Ann Intern Med 1982;97:885-94.

19. Sekiguchi M, Take M. World survey of catheter biopsy of the heart. In: Sekiguchi M, Olsen EGJ, editors. Cardiomyopathy: Clinical, Pathological and Theoretical Aspects. Baltimore, MD: University Park Press, 1980:217-25.

20. Deckers JW, Hare JM, Baughman KL. Complications of transvenous right ventricular endomyocardial biopsy in adult patients with cardiomyopathy: a seven-year survey of 546 consecutive diagnostic procedures in a tertiary referral center. J Am Coll Cardiol 1992;19:43-7.

21. Veinot JP, Ghadially FN, Walley VM. Light microscopy and ultrastructure of the blood vessel and heart. In: Silver MD, Gotlieb AI, Schoen FJ, editors. Cardiovascular Pathology. 3rd ed. New York, NY: Churchill Livingstone, 2001:30 -53.

22. Virmani R, Burke A, Farb A, Atkinson J. Cardiovascular Pathology. 2nd ed. Philadelphia, PA: Saunders, 2001.

23. Cunningham KS, Veinot JP, Butany J. An approach to endomyocardial biopsy interpretation. J Clin Pathol 2006;59:121-9.

24. Billingham ME, Mason JW, Bristow MR, Daniels JR. Anthracycline cardiomyopathy monitored by morphologic changes. Cancer Treat Rep 1978;62:865-72.

25. Torti FM, Bristow MR, Howes AE, et al. Reduced cardiotoxicity of doxorubicin delivered on a weekly schedule: assessment by endomyocardial biopsy. Ann Intern Med 1983;99:745-9.

26. Veinot JP. Diagnostic endomyocardial biopsy pathology: general biopsy considerations, and its use for myocarditis and cardiomyopathy: a review. Can J Cardiol 2002;18:55- 65.

27. Jin O, Sole MJ, Butany JW, et al. Detection of enterovirus RNA in myocardial biopsies from patients with myocarditis and cardiomyopathy using gene amplification by polymerase chain reaction. Circulation 1990;82:8 -16.

28. Grasso M, Arbustini E, Silini E, et al. Search for Coxsackievirus B3 RNA in idiopathic dilated cardiomyopathy using gene amplification by polymerase chain reaction. Am J Cardiol 1992;69:658-64.

29. Weiss LM, Movahed LA, Billingham ME, Cleary ML. Detection of Coxsackievirus B3 RNA in myocardial tissues by the polymerase chain reaction. Am J Pathol 1991;138:497-503.

30. Muir P, Nicholson F, Jhetam M, Neogi S, Banatvala JE. Rapid diagnosis of enterovirus infection by magnetic bead extraction and polymerase chain reaction detection of enterovirus RNA in clinical specimens. J Clin Microbiol 1993;31:31- 8.

31. Bowles NE, Ni J, Kearney DL, et al. Detection of viruses in myocardial tissues by polymerase chain reaction: evidence of adenovirus as a common cause of myocarditis in children and adults. J Am Coll Cardiol 2003;42:466 -72.

32. Bowles NE, Bayston TA, Zhang HY, et al. Persistence of enterovirus RNA in muscle biopsy samples suggests that some cases of chronic fatigue syndrome result from a previous, inflammatory viral myopathy. J Med 1993;24:145-60.

33. Pauschinger M, Bowles NE, Fuentes-Garcia FJ, et al. Detection of adenoviral genome in the myocardium of adult patients with idiopathic left ventricular dysfunction. Circulation 1999;99:1348 -54.

34. Kuhl U, Pauschinger M, Noutsias M, et al. High prevalence of viral genomes and multiple viral infections in the myocardium of adults with "idiopathic" left ventricular dysfunction. Circulation 2005;111:887-93.

35. Tschope C, Bock CT, Kasner M, et al. High prevalence of cardiac parvovirus B19 infection in patients with isolated left ventricular diastolic dysfunction. Circulation 2005;111:879-86.

36. Matsumori A. Hepatitis C virus infection and cardiomyopathies. Circ Res 2005;96:144 -7.

37. Klein RM, Jiang H, Niederacher D, et al. Frequency and quantity of the parvovirus B19 genome in endomyocardial biopsies from patients with suspected myocarditis or idiopathic left ventricular dysfunction. Z Kardiol 2004;93:300 -9.

38. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, et al. ACC/AHA 2005 guideline update for the diagnosis and management of chronic heart failure in the adult: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure) [published correction appears in J Am Coll Cardiol 2006;47:1503-5]. J Am Coll Cardiol 2005;46:e1- 82.

39. Heart Failure Society of America. Executive summary: HFSA 2006 comprehensive heart failure practice guideline. J Card Fail 2006;12:10-38.

40. Swedberg K, Cleland J, Dargie H, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005): The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005;26:1115-40.

41. McCarthy RE 3rd, Boehmer JP, Hruban RH, et al. Long-term outcome of fulminant myocarditis as compared with acute (nonfulminant) myocarditis. N Engl J Med 2000;342:690 -5.

42. Amabile N, Fraisse A, Bouvenot J, Chetaille P, Ovaert C. Outcome of acute fulminant myocarditis in children. Heart 2006;92:1269 -73.

43. Felker GM, Boehmer JP, Hruban RH, et al. Echocardiographic findings in fulminant and acute myocarditis. J Am Coll Cardiol 2000;36:227-32.

44. Mason JW, O'Connell JB, Herskowitz A, et al. A clinical trial of immunosuppressive therapy for myocarditis. The Myocarditis Treatment Trial Investigators. N Engl J Med 1995;333:269-75.

45. McNamara DM, Holubkov R, Starling RC, et al. Controlled trial of intravenous immune globulin in recent-onset dilated cardiomyopathy. Circulation 2001;103:2254-9.

46. Cooper LT Jr, Berry GJ, Shabetai R. Idiopathic giant-cell myocarditis: natural history and treatment. Multicenter Giant Cell Myocarditis Study Group Investigators. N Engl J Med 1997;336:1860-6.

47. Herzog CA, Snover DC, Staley NA. Acute necrotising eosinophilic myocarditis. Br Heart J 1984;52:343- 8.

48. deMello DE, Liapis H, Jureidini S, Nouri S, Kephart GM, Gleich GJ. Cardiac localization of eosinophil-granule major basic protein in acute necrotizing myocarditis. N Engl J Med 1990;323:1542-5.

49. Cooper LT, Zehr KJ. Biventricular assist device placement and immunosuppression as therapy for necrotizing eosinophilic myocarditis. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2005;2:544-8.

50. Dec GW Jr, Palacios IF, Fallon JT, et al. Active myocarditis in the spectrum of acute dilated cardiomyopathies: clinical features, histologic correlates, and clinical outcome. N Engl J Med 1985;312:885-90.

51. Narula J, Khaw BA, Dec GW, et al. Diagnostic accuracy of antimyosin scintigraphy in suspected myocarditis. J Nucl Cardiol 1996;3:371- 81.

52. Shields RC, Tazelaar HD, Berry GJ, Cooper LT Jr. The role of right ventricular endomyocardial biopsy for idiopathic giant cell myocarditis. J Card Fail 2002;8:74-8.

53. Kilgallen CM, Jackson E, Bankoff M, Salomon RN, Surks HK. A case of giant cell myocarditis and malignant thymoma: a postmortem diagnosis by needle biopsy. Clin Cardiol 1998;21:48 -51.

54. Daniels PR, Berry GJ, Tazelaar HD, Cooper LT. Giant cell myocarditis as a manifestation of drug hypersensitivity. Cardiovasc Pathol 2000;9: 287-91.

55. Okura Y, Dec GW, Hare JM, Berry GR, Tazelaar HD, Cooper LT. A multicenter registry comparison of cardiac sarcoidosis and idiopathic giant-cell myocarditis. Circulation 2000;102 Suppl II:II788.

56. Silverman KJ, Hutchins GM, Bulkley BH. Cardiac sarcoid: a clinicopathologic study of 84 unselected patients with systemic sarcoidosis. Circulation 1978;58:1204 -11.

57. Sekiguchi M, Yazaki Y, Isobe M, Hiroe M. Cardiac sarcoidosis: diagnostic, prognostic, and therapeutic considerations. Cardiovasc Drugs Ther 1996;10:495-510.

58. Yazaki Y, Isobe M, Hiramitsu S, et al. Comparison of clinical features and prognosis of cardiac sarcoidosis and idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1998;82:537- 40.

59. Fleming HA, Bailey SM. Sarcoid heart disease. J R Coll Physicians Lond 1981;15:245- 6, 249-53.

60. Cooper L, Okura Y, Hare J, Grogen M. Survival in biopsy-proven cardiac sarcoidosis is similar to survival in lymphocytic myocarditis and dilated cardiomyopathy. In: Kimchi A, editor. Heart Disease: New Trends in Research, Diagnosis, and Treatment: Proceedings of the 2nd International Congress on Heart Disease. Englewood, NJ: Medimond Medical Publications, 2001:491- 6.

61. Okura Y, Dec GW, Hare JM, et al. A clinical and histopathologic comparison of cardiac sarcoidosis and idiopathic giant cell myocarditis. J Am Coll Cardiol 2003;41:322-9.

62. Litovsky SH, Burke AP, Virmani R. Giant cell myocarditis: an entity distinct from sarcoidosis characterized by multiphasic myocyte destruction by cytotoxic T cells and histiocytic giant cells. Mod Pathol 1996;9:1126 -34.

63. Uemura A, Morimoto S, Hiramitsu S, Kato Y, Ito T, Hishida H. Histologic diagnostic rate of cardiac sarcoidosis: evaluation of endomyocardial biopsies. Am Heart J 1999;138:299 -302.

64. Sekiguchi M, Numao Y, Imai M, Furuie T, Mikami R. Clinical and histopathological profile of sarcoidosis of the heart and acute idiopathic myocarditis: concepts through a study employing endomyocardial biopsy, I: sarcoidosis. Jpn Circ J 1980;44:249-63.

65. Schulz-Menger J, Wassmuth R, Abdel-Aty H, et al. Patterns of myocardial inflammation and scarring in sarcoidosis as assessed by cardiovascular magnetic resonance. Heart 2006;92:399-400.

66. Ardehali H, Howard DL, Hariri A, et al. A positive endomyocardial biopsy result for sarcoid is associated with poor prognosis in patients with initially unexplained cardiomyopathy. Am Heart J 2005;150:459-63.

67. Takada K, Ina Y, Yamamoto M, Satoh T, Morishita M. Prognosis after pacemaker implantation in cardiac sarcoidosis in Japan: clinical evaluation of corticosteroid therapy. Sarcoidosis 1994;11:113-7.

68. Bellhassen B, Pines A, Laniado S. Failure of corticosteroids to prevent induction of ventricular tachycardia in sarcoidosis. Chest 1989;95:918-20.

69. Johns CJ, Michele TM. The clinical management of sarcoidosis: a 50-year experience at the Johns Hopkins Hospital. Medicine (Baltimore) 1999;78:65-111.

70. Bajaj AK, Kopelman HA, Echt DS. Cardiac sarcoidosis with sudden death: treatment with the automatic implantable cardioverter defibrillator. Am Heart J 1988;116:557- 60.

71. Winters SL, Cohen M, Greenberg S, et al. Sustained ventricular tachycardia associated with sarcoidosis: assessment of the underlying cardiac anatomy and the prospective utility of programmed ventricular stimulation, drug therapy and an implantable antitachycardia device. J Am Coll Cardiol 1991;18:937- 43.

72. Taliercio CP, Olney BA, Lie JT. Myocarditis related to drug hypersensitivity. Mayo Clin Proc 1985;60:463- 8.

73. Hawkins ET, Levine TB, Goss SJ, Moosvi A, Levine AB. Hypersensitivity myocarditis in the explanted hearts of transplant recipients: reappraisal of pathologic criteria and their clinical implications. Pathol Annual 1995;30:287-304.

74. Spear GS. Eosinophilic explant carditis with eosinophilia: hypersensitivity to dobutamine infusion. J Heart Lung Transplant 1995;14:755- 60.

75. Morimoto S, Kato S, Hiramitsu S, et al. Narrowing of the left ventricular cavity associated with transient ventricular wall thickening reduces stroke volume in patients with acute myocarditis. Circ J 2003;67: 490-4.

76. Meinardi MT, van der Graaf WT, van Veldhuisen DJ, Gietema JA, de Vries EG, Sleijfer DT. Detection of anthracycline-induced cardiotoxicity. Cancer Treat Rev 1999;25:237- 47.

77. Mason JW. Techniques for right and left ventricular endomyocardial biopsy. Am J Cardiol 1978;41:887-92.

78. Bristow MR, Lopez MB, Mason JW, Billingham ME, Winchester MA. Efficacy and cost of cardiac monitoring in patients receiving doxorubicin. Cancer 1982;50:32- 41.

79. Ewer MS, Ali MK, Mackay B, et al. A comparison of cardiac biopsy grades and ejection fraction estimations in patients receiving adriamycin. J Clin Oncol 1984;2:112-7.

80. Mackay B, Ewer MS, Carrasco CH, Benjamin RS. Assessment of anthracycline cardiomyopathy by endomyocardial biopsy. Ultrastruct Pathol 1994;18:203-11.

81. Torti FM, Bristow MM, Lum BL, et al. Cardiotoxicity of epirubicin and doxorubicin: assessment by endomyocardial biopsy. Cancer Res 1986;46:3722-7.

82. Umsawasdi T, Valdivieso M, Booser DJ, et al. Weekly doxorubicin versus doxorubicin every 3 weeks in cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin chemotherapy for non-small cell lung cancer. Cancer 1989;64:1995-2000.

83. Valero V, Buzdar AU, Theriault RL, et al. Phase II trial of liposomeencapsulated doxorubicin, cyclophosphamide, and fluorouracil as first-line therapy in patients with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1999;17:1425-34.

84. Hortobagyi GN, Willey J, Rahman Z, Holmes FA, Theriault RL, Buzdar AU. Prospective assessment of cardiac toxicity during a randomized phase II trial of doxorubicin and paclitaxel in metastatic breast cancer. Semin Oncol 1997;24 Suppl 17:S17-65- 68.

85. Kerkela R, Grazette L, Yacobi R, et al. Cardiotoxicity of the cancer therapeutic agent imatinib mesylate. Nat Med 2006;12:908 -16.

86. Feldman AM, Lorell BH, Reis SE. Trastuzumab in the treatment of metastatic breast cancer: anticancer therapy versus cardiotoxicity. Circulation 2000;102:272- 4.

87. Kushwaha SS, Fallon JT, Fuster V. Restrictive cardiomyopathy. N Engl J Med 1997;336:267-76.

88. Asher CR, Klein AL. Diastolic heart failure: restrictive cardiomyopathy, constrictive pericarditis, and cardiac tamponade: clinical and echocardiographic evaluation. Cardiol Rev 2002;10:218 -29.

89. Yazdani K, Maraj S, Amanullah AM. Differentiating constrictive pericarditis from restrictive cardiomyopathy. Rev Cardiovasc Med 2005;6: 61-71.

90. Alter P, Grimm W, Tontsch D, Maisch B. Diagnosis of primary cardiac lymphoma by endomyocardial biopsy. Am J Med 2001;110:593- 4.

91. Iwaki T, Kanaya H, Namura M, et al. Right ventricular metastasis from a primary cervical carcinoma. Jpn Circ J 2001;65:761-3.

92. Malouf JF, Thompson RC, Maples WJ, Wolfe JT. Diagnosis of right atrial metastatic melanoma by transesophageal echocardiographicguided transvenous biopsy. Mayo Clin Proc 1996;71:1167-70.

93. Flipse TR, Tazelaar HD, Holmes DR Jr. Diagnosis of malignant cardiac disease by endomyocardial biopsy. Mayo Clin Proc 1990;65: 1415-22.

94. Scott PJ, Ettles DF, Rees MR, Williams GJ. The use of combined transesophageal echocardiography and fluoroscopy in the biopsy of a right atrial mass. Br J Radiol 1990;63:222- 4.

95. Burling F, Devlin G, Heald S. Primary cardiac lymphoma diagnosed with transesophageal echocardiography- guided endomyocardial biopsy. Circulation 2000;101:e179-81.

96. Savoia MT, Liguori C, Nahar T, et al. Transesophageal echocardiography-guided transvenous biopsy of a cardiac sarcoma. J Am Soc Echocardiogr 1997;10:752-5.

97. Hanley PC, Shub C, Seward JB, Wold LE. Intracavitary cardiac melanoma diagnosed by endomyocardial left ventricular biopsy. Chest 1983;84:195- 8.

98. Hausheer FH, Josephson RA, Grochow LB, Weissman D, Brinker JA, Weisman HF. Intracardiac sarcoma diagnosed by left ventricular endomyocardial biopsy. Chest 1987;92:177-9.

99. Morrone A, Gaglione A, Bortone A, et al. Endomyocardial biopsy diagnosis of a pulmonary microcytoma metastasized to the atrium (in Italian). Cardiologia 1988;33:419 -21.

100. Hammoudeh AJ, Chaaban F, Watson RM, Millman A. Transesophageal echocardiography- guided transvenous endomyocardial biopsy used to diagnose primary cardiac angiosarcoma. Cathet Cardiovasc Diagn 1996;37:347-9.

101. Gosalakkal JA, Sugrue DD. Malignant melanoma of the right atrium, antemortem diagnosis by transvenous biopsy. Br Heart J 1989;62: 159-60.

102. Miyashita T, Miyazawa I, Kawaguchi T, et al. A case of primary cardiac B cell lymphoma associated with ventricular tachycardia, successfully treated with systemic chemotherapy and radiotherapy: a long-term survival case. Jpn Circ J 2000;64:135- 8.

103. Cooper DL, Sinard JH, Edelson RL, Flynn SD. Cardiogenic shock due to progression of cutaneous T-cell lymphoma. South Med J 1994;87:89-94.

104. Starr SK, Pugh DM, O'Brien-Ladner A, Stites S, Wilson DB. Right atrial mass biopsy guided by transesophageal echocardiography. Chest 1993;104:969 -70.

105. Chan KL, Veinot J, Leach A, Bedard P, Smith S, Marquis JF. Diagnosis of left atrial sarcoma by transvenous endocardial biopsy. Can J Cardiol 2001;17:206-8.

106. Medolago G, Virotta G, Piti A, et al. Abnormal uptake of technetium- 99m hexakis-2-methoxyisobutylisonitrile in a primary cardiac lymphoma. Eur J Nucl Med 1992;19:222-5.

107. Towbin J. Cardiomyopathy and heart transplantation in children. Curr Opin Cardiol 2002;17:274 -9.

108. Shmorhun D, Fenrich A, Cecchin F, et al. Identification of viral causes for ventricular arrhythmia in children using PCR analysis. Pacing Clin Electrophysiol 1996;19:588.

109. Martin AB, Webber S, Fricker FJ, et al. Acute myocarditis: rapid diagnosis by PCR in children. Circulation 1994;90:330 -9.

110. Shirali GS, Ni J, Chinnock RE, et al. Association of viral genome with graft loss in children after cardiac transplantation. N Engl J Med 2001;344:1498 -503.

111. Dec GW. Introduction to clinical myocarditis. In: Cooper LT, editor. Myocarditis From Bench to Bedside. Totowa, NJ: Humana Press, 2003: 257-81.

112. Aretz HT, Billingham ME, Edwards WD, et al. Myocarditis: a histopathologic definition and classification. Am J Cardiovasc Pathol 1987;1:3-14.

113. Baughman KL. Diagnosis of myocarditis: death of Dallas criteria. Circulation 2006;113:593-5.

114. Grogan M, Redfield MM, Bailey KR, et al. Long-term outcome of patients with biopsy-proved myocarditis: comparison with idiopathic dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1995;26:80-4.

115. Wojnicz R, Nowalany-Kozielska E, Wojciechowska C, et al. Randomized, placebo-controlled study for immunosuppressive treatment of inflammatory dilated cardiomyopathy: two-year follow-up results. Circulation 2001;104:39-45.

116. Staudt A, Schaper F, Stangl V, et al. Immunohistological changes in dilated cardiomyopathy induced by immunoadsorption therapy and subsequent immunoglobulin substitution. Circulation 2001;103:2681- 6.

117. Wojnicz R, Wilczek K, Nowalany-Kozielska E, et al. Usefulness of atorvastatin in patients with heart failure due to inflammatory dilated cardiomyopathy and elevated cholesterol levels. Am J Cardiol 2006;97: 899-904.

118. Herskowitz A, Ahmed-Ansari A, Neumann DA, et al. Induction of major histocompatibility complex antigens within the myocardium of patients with active myocarditis: a nonhistologic marker of myocarditis. J Am Coll Cardiol 1990;15:624 -32.

119. Parrillo JE. Inflammatory cardiomyopathy (myocarditis): which patients should be treated with anti-inflammatory therapy? Circulation 2001;104:4-6.

120. Olson LJ, Edwards WD, McCall JT, Ilstrup DM, Gersh BJ. Cardiac iron deposition in idiopathic hemochromatosis: histologic and analytic assessment of 14 hearts from autopsy. J Am Coll Cardiol 1987;10:1239-43.

121. Rahko PS, Salerni R, Uretsky BF. Successful reversal by chelation therapy of congestive cardiomyopathy due to iron overload. J Am Coll Cardiol 1986;8:436-40.

122. Maron BJ, Towbin JA, Thiene G, et al. Contemporary definitions and classification of the cardiomyopathies: an American Heart Association Scientific Statement from the Council on Clinical Cardiology, Heart Failure and Transplantation Committee; Quality of Care and Outcomes Research and Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Groups; and Council on Epidemiology and Prevention. Circulation 2006;113:1807-16.

123. Frustaci A, Chimenti C, Ricci R, et al. Improvement in cardiac function in the cardiac variant of Fabry's disease with galactose-infusion therapy. N Engl J Med 2001;345:25-32.

124. Falk RH. Diagnosis and management of the cardiac amyloidoses. Circulation 2005;112:2047- 60.

125. Rahman JE, Helou EF, Gelzer-Bell R, et al. Noninvasive diagnosis of biopsy-proven cardiac amyloidosis. J Am Coll Cardiol 2004;43:410 -5.

126. Dispenzieri A, Kyle RA, Gertz MA, et al. Survival in patients with primary systemic amyloidosis and raised serum cardiac troponins. Lancet 2003;361:1787-9.

127. Pellikka PA, Holmes DR Jr., Edwards WD, et al. Endomyocardial biopsy in 30 patients with primary amyloidosis and suspected cardiac involvement. Arch Intern Med 1988;148:662- 6.

128. Kies P, Bootsma M, Bax J, Schalij MJ, van der Wall EE. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy: screening, diagnosis, and treatment. Heart Rhythm 2006;3:225-34.

129. Basso C, Thiene G. Adipositas cordis, fatty infiltration of the right ventricle, and arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: just a matter of fat? Cardiovasc Pathol 2005;14:37- 41.

130. Hulot JS, Jouven X, Empana JP, Frank R, Fontaine G. Natural history and risk stratification of arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. Circulation 2004;110:1879-84.

131. Tandri H, Castillo E, Ferrari VA, et al. Magnetic resonance imaging of arrhythmogenic right ventricular dysplasia: sensitivity, specificity, and observer variability of fat detection versus functional analysis of the right ventricle. J Am Coll Cardiol 2006;48:2277- 84.

132. Wichter T, Hindricks G, Lerch H, et al. Regional myocardial sympathetic dysinnervation in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy: an analysis using 123I-meta-iodobenzylguanidine scintigraphy. Circulation 1994;89:667- 83.

133. Chimenti C, Pieroni M, Maseri A, Frustaci A. Histologic findings in patients with clinical and instrumental diagnosis of sporadic arrhythmogenic right ventricular dysplasia. J Am Coll Cardiol 2004;43: 2305-13.

134. Basso C, Ronco F, Abudureheman A, Thiene G. In vitro validation of endomyocardial biopsy for the in vivo diagnosis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy (abstr). Eur Heart J 2006;27 Suppl:960.

135. Bowles NE, Ni J, Marcus F, Towbin JA. The detection of cardiotropic viruses in the myocardium of patients with arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2002;39:892-5.

136. Mason JW, O'Connell JB. Clinical merit of endomyocardial biopsy. Circulation 1989;79:971-9.

137. Veinot JP. Diagnostic endomyocardial biopsy pathology: secondary myocardial diseases and other clinical indications: a review. Can J Cardiol 2002;18:287-96.

138. Hosenpud JD, McAnulty JH, Niles NR. Unexpected myocardial disease in patients with life threatening arrhythmias. Br Heart J 1986;56:55- 61.

139. Oakes DF, Manolis AS, Estes NA 3rd. Limited clinical utility of endomyocardial biopsy in patients presenting with ventricular tachycardia without apparent structural heart disease. Clin Cardiol 1992;15:24-8.

140. Sugrue DD, Holmes DR Jr., Gersh BJ, et al. Cardiac histologic findings in patients with life-threatening ventricular arrhythmias of unknown origin. J Am Coll Cardiol 1984;4:952-7.

141. Vignola PA, Aonuma K, Swaye PS, et al. Lymphocytic myocarditis presenting as unexplained ventricular arrhythmias: diagnosis with endomyocardial biopsy and response to immunosuppression. J Am Coll Cardiol 1984;4:812-9.

142. Frustaci A, Bellocci F, Olsen EG. Results of biventricular endomyocardial biopsy in survivors of cardiac arrest with apparently normal hearts. Am J Cardiol 1994;74:890 -5.

143. Yonesaka S, Takahashi T, Tomimoto K, et al. Clinical and histopathological studies in children with supraventricular tachycardia. Jpn Circ J 1996;60:560-6.

144. Teragaki M, Toda I, Sakamoto K, et al. Endomyocardial biopsy findings in patients with atrioventricular block in the absence of apparent heart disease. Heart Vessels 1999;14:170-6.

145. Kobayashi Y, Yazawa T, Baba T, et al. Clinical, electrophysiological, and histopathological observations in supraventricular tachycardia. Pacing Clin Electrophysiol 1988;11:1154-67.

146. Uemura A, Morimoto S, Hiramitsu S, Hishida H. Endomyocardial biopsy findings in 50 patients with idiopathic atrioventricular block: presence of myocarditis. Jpn Heart J 2001;42:691-700.

147. Frustaci A, Caldarulo M, Buffon A, Bellocci F, Fenici R, Melina D. Cardiac biopsy in patients with "primary" atrial fibrillation: histologic evidence of occult myocardial diseases. Chest 1991;100:303- 6.

148. Uemura A, Morimoto S, Hiramitsu S, et al. Right ventricular endomyocardial biopsy findings in 25 patients with sick sinus syndrome. Jpn Heart J 2004;45:73- 80.

149. Feldman AM, Ray PE, Silan CM, Mercer JA, Minobe W, Bristow MR. Selective gene expression in failing human heart: quantification of steady-state levels of messenger RNA in endomyocardial biopsies using the polymerase chain reaction. Circulation 1991;83:1866 -72.

150. Ladenson PW, Sherman SI, Baughman KL, Ray PE, Feldman AM. Reversible alterations in myocardial gene expression in a young man with dilated cardiomyopathy and hypothyroidism [published correction appears in Proc Natl Acad Sci U S A 1992;89:8856]. Proc Natl Acad Sci U S A 1992;89:5251-5.

151. Bristow MR, Minobe WA, Raynolds MV, et al. Reduced beta 1 receptor messenger RNA abundance in the failing human heart. J Clin Invest 1993;92:2737- 45.

152. Lowes BD, Zolty R, Minobe WA, et al. Serial gene expression profiling in the intact human heart. J Heart Lung Transplant 2006;25:579-88.

153. Cook SA, Rosenzweig A. DNA microarrays: implications for cardiovascular medicine. Circ Res 2002;91:559-64.

154. Napoli C, Lerman LO, Sica V, Lerman A, Tajana G, de Nigris F. Microarray analysis: a novel research tool for cardiovascular scientists and physicians. Heart 2003;89:597- 604.

155. Henriksen PA, Kotelevtsev Y. Application of gene expression profiling to cardiovascular disease. Cardiovasc Res 2002;54:16 -24.

156. Slonim DK. From patterns to pathways: gene expression data analysis comes of age. Nat Genet 2002;32 Suppl:502- 8.

157. Strain JE, Grose RM, Factor SM, Fisher JD. Results of endomyocardial biopsy in patients with spontaneous ventricular tachycardia but without apparent structural heart disease. Circulation 1983;68:1171- 81.

158. Morgera T, Salvi A, Alberti E, Silvestri F, Camerini F. Morphological findings in apparently idiopathic ventricular tachycardia: an echocardiographic haemodynamic and histologic study. Eur Heart J 1985;6: 323-34.

159. Dunnigan A, Staley NA, Smith SA, et al. Cardiac and skeletal muscle abnormalities in cardiomyopathy: comparison of patients with ventricular tachycardia or congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 1987; 10:608-18.

160. Nishikawa T, Sekiguchi M, Hasumi M, et al. Histopathologic findings of endomyocardial biopsies in pediatric patients with arrhythmias or conduction disturbances. Heart Vessels Suppl 1990;5:24-7.

161. Sekiguchi M, Nishizawa M, Nunoda S, Hiroe M, Hosoda S. Endomyocardial biopsy approach in cases with ventricular arrhythmias. Postgrad Med J 1991;68 Suppl 1:S40 -S43.

162. Thongtang V, Chiathiraphan S, Ratanarapee S, et al. Prevalence of myocarditis in idiopathic dysrhythmias: role of endomyocardial biopsy and efficacy of steroid therapy. J Med Assoc Thai 1993;76:368-73.