Medicatia endocrino-metabolica

Medicatia endocrino-metabolica

Estrogenii

Aceasta grupa de hormoni cuprinde hormonii steroizi naturali si compusi de sinteza,care au proprietati feminizante si contribuie la asigurarea ciclului menstrual normal pregatind tractul genital pentru fertilizare.

A.Estrogenii naturali

-se formeaza in ovar- in foliculii Graaf

Principalul estrogen natural:

Estradiolul- are drept precursor testosteronul)

Alti 2 estrogeni naturali se formeaza in ficat (din estradiol si din steroizii androgeni), dar sunt mai putini activi:

Estrona (foliculina) considerata standard pentru estrogeni(de 7-10 ori mai slaba decit estradiolul

Estriolul care este de 10 ori mai slb decit estrona (cel mai slab ca activitate)

B. Estrogenii semisintetici

Etinilestradiolul - stabil in tubul digestiv

C. Estrogenii sintetici

- deriva de la difeniletilena ( stilbena)

Dietilstilbestrol

Hexestrol( Sintofolin)

Estradiolul - incepe sa fie secretat de ovar la pubertete,sub influenta hormonului adenohipofizar- foliculostimulant FSH (folitropina)

- secretia este maxima inaintea zilei a 14-a atunci cind se produce ovulatia.

In timpul sarcinii sunt produsi mai ales de catre placenta, principalul hormon secretat de placenta este Estriolul.

Estrogenii naturali circula in singe ca atare si sub forma de conjugati-legati de o globulina- SHBC (sex hormon binding protein) si de albumina.

Actiuni de tip estrogen

Estrogenii

- au actiune morfogenetica asupra organelor corelate cu reproducerea,

- determina la femeie dezvoltarea caracterelor sexuale primare si secundare,

- mentin functia normala a aparatului genital,

- produc cresterea miometrului in timpul pubertatii.

intervin in reglarea morfogenezei scheletului, favorizand depunerea calciului in oase.

- Doze mici stimuleaza cresterea,

- dozele mari o inhiba, determinind osificarea cartilelor.

- stimuleaza maturarea endometrului

- modificari ciclice determinate de ei si progesteron, duc la aparitia menstruatiei

Ciclul menstrual are 2 perioade egale de cite 14 zile, caracterizat prin:

-modificari structurale la nivelul ovarului,

- variatii in secretia de hormoni(estrogeni si gestageni) ,

- modificari ale mucoasei uterine etc .

urata de 28 de zile -normal

Ciclul estral are 2 perioade egale de cite 14 zile, caracterizat prin:

-modificari structurale la nivelul ovarului,

- variatii in secretia de hormoni(estrogeni si gestageni) ,

- modificari ale mucoasei uterine etc .

In ce priveste modificarile la nivelul ovarului si secretia hormonala se disting 2 faze:

- faza foliculinica (sub influenta hormonului foliculostimulant ( FSH) se dezvolta un folicul devenind o cavitate care contine ovulul si lichidul folicular.

Secretia foliculinei creste treptat, pina la jumatatea ciclului,apoi are loc spargerea foliculului si faza urmatoare.

-faza luteinizanta (foliculo-progesteronica) in care foliculul spart, se transforma in corp galben, secretand progesterona.

In sange se gasesc atat estrogeni cat si progesteron secretia lor crescand treptat pana la sfirsitul ciclului,cind se produce o scadere brusca,o data cu ciclul menstrual.

Stratul functional de la nivelul mucoasei uterine- sub actiunea foliculinei,se dezvolta treptat si continuu pana in cea dea 28-a zi cind are loc ruperea acestui strat si eliminarea lui cu aparitia ciclului menstrual

Dereglarile ciclului menstrual sunt reprezentate de:

- hiperfoliculinemie

n    prelungirea duratei ciclului si

n    eliminarea cantitatilor mari de sange.

- hipofoliculinemie

n    insuficienta ovariana,

n    ciclul menstrual scurt cu perioade de amenoree.

Cand ,la nivelul ovarului,inceteaza maturarea foliculilor,se instaleaza menopauza (climacterium- insuficienta ovariana fiziologica), depunerea de glicogen si acumularea de acid lactic in vagin.

In glanda mamara- estrogenii:

n    favorizeaza depunerea de lipide,

n    proliferarea celulara a canalelor lactifere si a tesutului conjunctiv.

Alte actiuni:

- Estrogenii cresc permeabilitatea capilara,

- produc bilant hidroelectrolitic pozitiv si edeme,prin cresterea reabsorbtiei tubulare a apei si a Na+,Cl-,

- au actiune hipoglicemianta ( protejeaza animalul fata de aparitia diabetului)

- au actiune parasimpatomimetica, producand vasodilatatie,

- diminua colesterolul si beta lipoproteinele plasmatice,

- lipoproteinele plasmatice pot fi modificate in sensul:

n    maririi cantitatii de HDL si

n    micsorarii cantitatii de LDL si colesterol.

- estrogenii cresc sinteza factorilor coagularii:

n    II protrombina,

n    VII convertina,

n    IX glob. antihemofilica,

n    factorul X Stuard-Prower in singe

→ favorizand coagularea singelui.

- diminua antitrombina III,

- stimuleaza sinteza globinei,

- produc retentia calciului, stimuleaza osteogeneza.

In menopauza apare osteoporoza.

- stimuleaza miometru,

- creste sensibilitatea la oxitocina

- au relatii de sinergism fata de progesteron

In functie de doze, la barbati produc ginecomastie, diminuarea libidoului.

- au efect anabolic direct prin inhibarea proceselor de oxidare.

- in doze mici stimuleaza secretia stimulinelor hipofizare ( FSH, ICSH ),

- in doze mari au efect opus.

- in doze mici stimuleaza secretia de hormon luteotrop ( prolactina,LTH),

-in doze mari administrat leuzelor, scad secretia de prolactina si inhiba lactatia,

-la nivel hepatic pot creste transaminazele serice.

Efecte secundare:

- la nivel hepatic pot creste transaminazele serice,

- la nivelul aparatului cardio-vascular pot creste presiunea arteriala ,

- in doze mari -produc metroragie (estrogenii naturali si sintetici)

- retentie de Na si apa cu aparitia de edeme,

- tensiune dureroasa a sinilor,

- stimularea estrogenica prelungita poate determina distrofii ale mucoasei endometriale,

Riscul de cancer de endometru ar fi de 4,5 -10 ori mai mare la femei tratate prelungit ( peste 2 ani) cu estrogeni

Riscul ar fi diminuat prin administrarea clinica a unui progestativ.

Un tratament de 10 ani cu estrogeni creste riscul cancerului mamar

Alte riscuri:

sangerari uterine,

tulburari biliare,

reactii adverse digestive,

greturi,voma,

colici abdominale.

Mecanism de actiune

Hormonii estrogeni actioneaza asupra unor receptori specifici situati in:

n    uter,

n    vagin,

n    glanda mamara,

n    sistem hipotalamo-hipofizar,

n    oase,

n    ficat .

Mecanismul este asemanator hormonilor steroizi.

Estrogenii liberi (dupa desfacerea de pe proteinele plasmatice) patrund in celula, si se leaga de receptori intracelulari.

Dupa formarea complexului cu receptorul -intra in nucleu se leaga de ADN ( de o secventa nucleotidica specifica numita ERE - element de raspuns estrogenic) -influentind trascriptia.

Estradiolul si derivatii de sinteza au afinitate mare pt. receptori- actiunea lor fiind intensa.

Farmacocinetica estrogenilor

Estrogenii naturali:

- se absorb bine la nivelul mucoasei bucale, realizeaza concentratii utile terapeutic,

- se absorb si din tubul digestiv dar sunt metabolizati intens la nivelul ficatului rezultand metaboliti inactivi,

- se elimina urinar glucuronoconjugati.

Grefarea unui inel alchil in pozitia 17 duce la formarea etinil estradiolului activ pe cale orala ( poate induce icter colestatic)

Indicatii

- tulburari ale ciclului menstrual datorita:

n    insuficientei ovariene,

n    amenoree,

n    insuficienta hormonala la menopauza,

n    dismenoree,

n    osteoporoza din climacterium.

Estrogenii pot opri evolutia osteoporozei la menopauza dar sunt activi numai in perioada administrarii.

- in asociere cu androgenii in climacterium (estrogenii de sinteza si semisinteza favorizeaza trombozele)

- in cancer de prostata- estrogenii provoaca uneori remisiuni inhiband atat dezvoltarea cat si a metastazelor ( prin inhibarea secretiei de gonadotrofine hipofizare )

Reactii adverse

Estrogenii pot produce o serie de reactii adverse cum ar fi:

n    greata la inceputul tratamentului,

n    anorexie sau crestere in greutate,

n    diaree,

n    cresterea transaminazelor serice(rar icter colestatic),

n    calculoza biliara- in tratament de lunga durata,deoarece cresc concentratia colesterolului,

n    cresc presiunea arteriala,

n    produc edeme datorita retentiei hidrosaline,

n    cresc riscul afectiunilor tromboembolice deoarece:

-cresc sinteza factorilor coagularii si a fibrinogenului si

-scad antitrombina III.

n    La tratament indelungat induc hiperplazia anormala a celulelor endometriale cu aparitia carcinomului endometrial ,

n    de asemenea cresc riscul de cancer mamar dupa tratament prelungit (mai mult de 5 ani).

Contraindicatii absolute

n    neopalsm mamar,

n    antecedente de tromboza,

n    boli hepatice acute,

n    fibrom uterin hiperfoliculinemie ,

n    TBC pulmonar evolutiv,

n    sarcina in primul trimestru (produc malformatii ale inimii si membrelor),

n    alaptare ,

n    porfirie (stimuleza sinteza porfirinelor)

Contraindicatii relative

n    HTA,

n    perioada de alaptare,

n    cicluri neregulate,

n    fumat

n    insuficienta hepatica,

n    epilepsie.

Estradiol,Progynon -sau dihidrofoliculina-

este principalul estrogen secretat de ovar,

se absoarbe mai repede in proportie mare din intestin.

Este repede metabolizat ,mai ales in ficat,efectul fiind de durata scurta.

Doza substitutiva medie este de 1-2 mg /zi ,

in cancerul de prostata sunt necesare 3-6 mg/zi

Se poate administra oral sub forma micronizata.

Se administreaza in:

n    tulburarile de menopauza, 2mg zilnic,

n    in amenoree ,

n    in endometrite postpartum la interval de 2 zile 3mg,

n    in vaginite atrofice,

n    cancerul de prostata.

Estradiolul benzoat (Progynon B )

- este un preparat de dopozit ,

- se administreaza la intervale de 1-2 saptamini.

Estradiolul undecilat ( Progynon depot )

folosit pentru tratamentul cancerului de prostata inoperabil,

se injecteaza i.m. cite 100 mg la intervale de 2-4 saptamini

Estradiolul dipropionat,

Estradiolul enantat,

Estradiolul valerat injectat in solutie uleioasa are efect prelungit.

ESTRIOLUL- OVESTRIN( OESTRIOL)

n    este un estrogen natural activ indeosebi la nivelul vaginului.

n    Se administreaza oral sau in injectii i.m.

n    de asemenea se aplica local.

DIETILSTILBESTROLUL

compus de sinteza nesteroidic,

inactivat lent in ficat este eficace pe cale orala.

Doze echivalente 1mg dietilstilbestrol si 50 micro grame etinilestradiol.

Reactii adverse : cancer vaginal la fetele a caror mame au fost tratate cu estrogeni in timpul sarcinii.!!!

Este recomandat in cancerul de prostata in doze de 100mg/zi

ETINILESTRADIOLUL

este un derivat sintetic al estradiolului, foarte eficace si activ pe cale orala, biodisponibilitate de 60%,

este inactivat lent si in alte tesuturi (deosebire fata de hormonul natural),

impul de injumatatire de 7 ore.

Intra in compozitia a numeroase preparate anticonceptionale.

MESTRANOLUL

un derivat de etinilestradiol.

In organism se transforma in etinilestradiol iin proportie de 50%.

Se utilizeaza in preparate in combinatie cu progestative .

HEXESTROL

estrogen de sinteza inrudit cu dietilstilbestrolul,

este mai bine suportat,

potenta mai mica, eficace pe cale orala.

In menopauza se administreaza 1-2mg/ziIntra in compozitia preparatelor Sintofolin si Ovestrol.

Interrelatii:

Estrogeni- progesteron, efect doza dependent:

in doze mici actiune sinergica,

iar la doze mari efecte contrarii

Estrogeni- androgeni, efecte antagonice:

estrogenii produc la barbati ginecomastie, diminuarea libidoului.

Estrogeni- hormoni hipofizari,

la doze mici stimuleaza secretia de FSH,LH

iar la doze mari o inhiba,

secretia de prolactina este stimulata la doze mici si inhibata la doze mari.

administrati in perioada de alaptare scad secretia de prolactina si inhiba lactatia.

GONADOTROFINELE sau GONADOTROPINELE

Sunt hormoni cu rol important in reglarea functiei ovariene si testiculare.

Hipofiza - secreta- gonadotrofine- substante care influenteaza dezvoltarea glandelor sexuale si mentine capacitatea lor functionala.

Adenohipofiza- prin celulele bazofile gonadotrope -secreta hormonul foliculostimulant FSH si hormonul luteinizant LH

Gonadotropinele se formeaza si in tesutul caorionic placentar ,actiunea acestor substante se manifesta numai cand gonadele (glandele sexuale - testicolul, ovarele ) isi pastreaza capacitatea functionala

-gonadotropina corionica- HCG este secretata de sincitioblastii placentari

-gonadotropina umana de menopauza HMG se obtine din urina femeilor dupa instalarea menopauzei cind se elimina cantitati mari de gonadotropine , secretate in exces in lipsa actiunii inhibitoare a estrogenilor, avand activitate predominant foliculostimulanta

-gonadotropina corionica umana HCG- se obtine din urina de femeie gravida la care placenta secreta cantitati mari de gonadotrofina---are activitate luteinizanta de tip LH

-gonadotropinele serice -obtinute din serul de iapa gravida sunt putin folosite din cauza antigenitatii

Hormonul foliculostimulant

La femei

- induce dezvoltarea si maturarea foliculilor ovarieni,impreuna cu hormonul luteinizant

- stimuleaza biosinteza si secretia estrogenilor de catre celulele foliculare

La barbati

n    stimuleaza gametogeneza,

n    respectiv productia de spermatozoizi

Hormonul luteinizant

La femei

- declanseaza ovulatia,

- induce formarea corpului galben si

- stimuleaza biosinteza si secretia progesteronului de catre celulele luteinice.

La barbati

n    stimuleaza producerea si secretia de testosteron de catre celulele interstitiale

( de unde si denumirea de hormon stimulator al celulelor interstitiale ICSH )

La femei- Gonadotropina corionica- HCG

n    are actiune predominantde tip LH,

n    favorizeaza mentinerea corpului galben si secretia progesteronului pana in luna a treia a sarcinii, cand placenta preia functia secretorie de steroizi hormonali feminini.

Gonadotropina de menopauza- HMG - Menotropin

n    actiune predominant FSH foliculo-stimulanta

Secretia hipofizara de gonadotrofine

n    este controlata stimulator de catre hipotalamus, prin intermediul unui hormon eliberator specific- gonadorelina -LH/FSH-RH

n    Estradiolul exercita o actiune inhibitoare- asupra secretiei de hormon eliberator controland prin mecanism feedback negativ functia sistemului gonadotrofinic.

n    Testosteronul are de asemenea influenta inhibitoare prin intermediul unor cataboliti cu proprietati estrogenice.

n    Folitropin alfa si Folitropin beta - contin FSH uman recombinat.

n    Lutropin alfa - contine hormon luteotrop uman recombinat.

n    Se asociaza cu FSH pentru stimularea dezvoltarii foliculilor ovarieni in caz de insuficienta severa a secretiei de FSH si LH .

GONADORELINA

n    Gonadorelina- gondotrophin releasing hormon ( hormon eliberator de gonadotrofine)

n    Este o decapeptida produsa la nivelul arcuat al hipotalamusului.

Preparatele medicamentoase folosite contin gonadorelina obtinuta prin sinteza.

n    Actiunea fiziologica consta in controlul producerii si eliberarii gonadotropinelor hipofizare.

n    Gonadorelina se leaga de receptori specifici ai celulelor de la nivelul celulelor gonadotrope activind sistemul mesager secund fosfatidil inozididic,cu activarea Calmodulinei si a proteinkinazei C.

n    Rezultatul este cresterea procesului de biosinteza a gonadotropinelor (transcriptia, translatia)

n    Utilizata ca medicament , gonadorelina se administreaza pulsatil dupa modelul fiziologic si stimuleaza secretia de gonadotropine.

n    Acest hormon eliberator specific- gonadorelina- este indicat la inducerea fertilitatii la femeile cu insuficienta a gonadotropinelor endogene.

n    Riscul stimularii ovariene excesive este mai mic decit cu tratament cu gonadotrofine.

n    De asemenea se utilizeaza si pentru diagnosticul hipogonadismului, hipogonadotrop la adolescentii cu pubertate intarziata.

n    Opioidele scad secretia de gonadotropine.

Gonadotropinele sunt indicate in principal:

n    pentru combaterea sterilitatii,

n    amenoreei,

n    inducerea fertilitatii

- la femeile cu insuficienta a secretiei de gonadotrofine endogene

- la baietii cu criptorhidism mai ales bilateral (pina cind testiculele coboara in scrot)

Analogi agonisti ai gonadorelinei

Sunt compusi obtinuti prin sinteza.

Au potenta superioara si efect mai durabil, datorita afinitatii mai mari pt. receptori si stabilitatii moleculei.

Se folosesc ca medicamente:

Buserelina( buserelin, suprecur)

Goserelina (goserelin,zoladex)

Nafarelina (nafarelin, synarel)

Leuprorelina (leuprorelin,lupron)

Injectate i.m,s.c, sau aplicare ca spray nazal asigura nivele continutui de hormoni ceea ce determina o actiune inhibitoare asupra eliberarii de gonadotropine.

Inhibitia este atribuita dezvoltarii fenomenului de - down regulation-datorita prezentei continue a agonistului la nivelul receptorilor specifici.

Analogii gonadorelinei sunt utilizati:

n    la bolnavii cu cancer de prostata, inhibind secretia de androgeni,respectiv provocind o castrare biochimica

n    endometrioza,

n    sindromul ovarului polichistic,

n    pubertatea precoce

ANTIESTROGENII

Medicamente ,care antagonizeaza specific estrogenii si determina o crestere a secretiei de gonadotrofine.

Antiestrogenii se fixeaza pe receptorii estrogenilor din citosol,formeaza un complex care trece in nucleu ( mecanism asemanator estrogenilor)

Receptorii citosolici se refec in citeva zile ,ceea ce face ca estrogenii sa nu-si mai poata exercita actiune

Se vor utiliza pentru:

n    tratamentul amenoreei,

n    pentru inducerea ovulatiei in scopul fertilizarii,

n    in cazuri selectionate de cancer mamar.

CLOMIFENUL

actioneaza ca agonist partial ,

impiedica stimularea receptorilor hipotalamici specifici de catre estrogenii endogeni.

Consecutiv creste secretia de gonadotropine hipofizare si este stimulata functia ovarului.

Indicatia principala este inducerea fertilitatii, cind ovulatia lipseste ,dar functia hipofizei este pastrata.

Se mai utilizeaza in amenoreea secundara, daca exista secretie de estrogeni endogeni

Tratamentul cu clomifen trebuie supravegheat cu atentie, mai ales cand se administreaza in doze mari .

stimularea excesiva a ovarului poate produce hipertrofia acestuia,chiar aparitia de chisturi

Contraindicatii:

sarcina,

hemoragii genitale nediagnosticate,

chisturile de ovar( exceptie ovarul polichistic )

cancer genital,

insuficienta ovariana

TAMOXIFENUL

este inrudit chimic cu clorotrianisenul-estrogen nesteroid de sinteza

-Actioneaza ca antagonist al estrogenilor,utilizat pentru tratamentul cancerului de san .

Se administreaza oral,

produce frcvent reactii adverse.

PROGESTATIVELE

Progesteronul

n    este principalul hormon progestativ natural.

n    Este secretat de catre ovar la nivelul corpului galben si de catre placenta .

n    Cantitati mici sunt produse in corticosuprarenala si testicul.

n    Este un hormon indispensabil pentru implantarea oului si mentinerea sarcinii.

n    Pe un fond pregatit de estrogeni , progesteronul transforma endometrul proliferativ - in endometru secretor apt pentru nidatia ovulului,

n    este hormonul graviditatii,

n    Mentinerea sarcinii depinde de secretia de progesteron de catre corpul galben la inceput apoi de catre placenta.

n    Este necesar pentru mentinerea sarcinii si dezvoltarea placentei,

n    inhiba motilitatea uterina,scazind sensibilitatea miometrului fata de oxitocina,

n    creste glandele mamare

n    In doze mari ,inhiba ovulatia printr-o retroactiune hipotalamo hipofizara negativa.

n    Creste temperatura corporala bazala, influenteaza eliminarea de electroliti.

Progesteronul

n    are si actiuni metabolice:

- stimuleaza lipoproteinlipaza,

- favorizeaza depunerea glicogenului

- scade nivelul plasmatic al unor aminoacizi.

La doze mici actioneaza sinergic cu foliculina- actionind mai ales pe fondul receptorilor pregatiti in prealabil cu estrogeni.

Doze mari actioneaza antagonist cu foliculina- scazand hemoragiile menstruale exagerate.

Indicatii

n    In iminenta de avort,(in deficit secretor al acestui hormon),

n    in hipofunctii ovariene, meno si metroragii,

n    in dismenoree sau amenoree asociat la estrogeni (determina inducerea menstruatiei),

n    in prevenirea avortului habitual,

n    in tratamentul cancerului de endometru,

n    penru contraceptie hormonala

( progestativele reduc riscul hiperplziei si cancerului de endometru)

Reactii adverse

Progesteronul natural administrat timp indelungat,in doze mari,poate produce:

n    fibroza multipla,

n    retentie hidrosalina cu edeme,

n    administrat in timpul sarcinii poate produce virilizarea fatului de gen feminin.

Progestativele de sinteza pot produce:

n    tulburari digestive,

n    greata voma ,

n    epigastralgii,

n    tulburari SNC(cefalee, iritabilitate),

n    hipercolesterolemie,

n    crestere in greutate,

n    cresterea tensiunii arteriale mai ales la utilizarea asocierii estro-progestative,

n    flebite,tromboembolii (mai ales la estrogeni),

n    tulburari de vedere.

PROGESTERONUL

n    Este un hormon natural secretat la femeia negravida in cantitati mai mari in a doua jumatate a ciclului menstrual de catre corpul galben.

n    La gravide ,progesteronul este secretat de catre placenta.

n    Biosinteza progesteronului in organism porneste de la colesterol

n    Progesteronul detine pozitia de placa turnanta in biogeneza hormonilor steroizi,este precursor pentru hormonii estrogeni, androgeni, corticosteroizi.

n    Se leaga de proteinele plasmatice in procent mare,

n    metabolizarea are loc in ficat prin hidroxilare si reducere .

n    Aproximativ 10 % din metaboliti ,este pregnandiol ( care pote fi dozat in urina).

Progesteronul- are urmatoarele actiuni:

Actiuni de tip progestativ

fixarea oului fecundat si mentinerea sarcinii,

scade frecventa contractiilor uterine,

previne expulzia oului,

pregateste glanda mamara pt. secretia lactata.

Actiune antiestrogenica

caracterizata prin scaderea proliferarii celulelor endometriale si

scaderea secretiei glandelor endocervicale(datorita scaderii numarului de receptori estrogenici, stimularea biotransformarii estrogenilor in produsi inactivi)

Actiuni metabolice

stimuleaza lipoproteinlipaza ,

favorizeaza depunerea grasimilor,

creste insulina circulanta,

favorizeaza depunerea glicogenului in tesuturi,

efect catabolic asupra proteinelor tisulare,

creste excitabilitatea centrilor respiratori si termoreglatori (creste frecventa respiratorie,accelereaza pulsul,crestere temperaturii).

Indicatii

- se administreaza ca medicatie de substitutie in sangerari uterine disfunctionale datorate insuficientei de hormon luteotrop

HIDROXIPROGESTERONUL

progestativ de sinteza cu durata de actiune lunga,

Utilizat in :

insuficienta de corp galben,

metroragii,

prevenirea avortului habitual (2-4 fiole la interval de 7 zile) prin insuficienta de corp galben,

amenoree,

sterilitate.

MEDROXIPROGESTERONUL

progestativ de sinteza

se administreaza bine pe cale orala, si perlinguala.

Biotransformare in ficat prin hidroxilare.

Efectele sunt asemanatoare progesteronului natural (inhiba ovulatia ,are efecte antiestrogenice si antiandrogenice slabe

Este unul dintre cele mai utilizate progestative in:

n    endometrioza,administrare orala 10 mg timp de 4-6 luni,

n    cancerul endometrial,

n    in metroragiile functionale, cand sangerarea este slaba( cicluri anovulatorii)

Reactii adverse

greata ,voma ,

diaree sau constipatie,

colestaza,

migrene,

depresie,

cresteri tensionale,

flebite,

metroragiiDIDROGESTRONA

are efect progestativ mai slab decit progesteronul

- nu inhiba ovulatia,nici secretia de gonadotropine.

Nu are efecte androgenice.

Se administreaza oral:

in caz de insuficienta a hormonului luteotrop 10 mg de 2 ori pe zi ,

iminenta de avort ,

endometrioza.

LINESTRENOLUL

derivat de 19-nortestosteron,

are efecte progestative moderate,

inhiba ovulatia.

Intra in compozitia unor asociatii estroprogestative contraceptive.

Nu se administreaza pt. mentinerea sarcinii si nici in graviditate deoarece are actiune androgenica (masculinizarea fatului feminin)

Indicatii:

in meno si metroragii,

dismenoree,

preclimacterium ,

mastodinie

Comprimate a 5 mg se administreaza oral.

ALILESTRENOLUL

-derivat de 19 -nortestosteron

-cel mai activ hormon progestativ natural

Utilizat in:

n    prevenirea avortului habitual ,

n    iminenta de avort 10-30 mg /zi timp de 10 zile ,

n    actiune intensa de tip gestagen-cu mentinerea sarcinii,

Este lipsit de efecte de masculinizare a fatului.

LEVONORGESTRELUL

derivat sintetic de 19 -nortestosteron

inhiba puternic ovulatia si secretia de gonadotrofine.

ANTIPROGESTATIVE

n    Antagonistii progesteronului impiedica actiunile hormonului la nivelul uterului,importante pentru dezvoltarea sarcinii.

Astfel - poate fi provocat avortul.

MIFEPRISTONA (Mifepristone)

un derivat 19-norsteroidic

actioneaza ca antagonist competitiv la nivelul receptorilor progesteronului si glucocoticoizilor.

Prin blocarea receptorilor progesteronului apar efecte luteolitice.

Actiunea antiprogesteronica se poate utiliza pentru intreruperea sarcinii cu o doza de 600 mg ,in doza unica, in primele saptamini de la absenta ciclului.

Are timp de injumatatire

Asocierea cu o prostaglandina va creste la peste 95% sansa de avort.

Reactiile adverse ale asocierii mifepristona- prostaglandina:

greata, voma,

dureri abdominale,

ameteli,

astenie,

sangerari uterine.

CONTRACEPTIVE HORMONALE

Anticonceptionalele nu reprezinta o medicatie propriu zisa.

Ele nu previn o stare patologica si nu suplinesc lipsa unor produse biologice

Contraceptivele se clasifica in:

A) Combinatii estroprogestative, care pot:

-combinatii fixe, monofazice, care contin un estrogen si un progestativ

-combinatii secventiale, bifazice sau trifazice, care contin un estrogen si doze diferite de progestativ

B) Contraceptive care contin numai progestative,

C)Contraceptive care contin numai estrogeni .

Estrogeni activi utilizati:

n    etinilestradiol,

n    dietilstilbestrol,

n    Mestranol, etc

Progestative

derivati de 19 -nortestosteron

n    noretisteron,

n    linestrenol,

n    norgestrel (levonorgestrel),

n    etisteron.

derivati de 17-alfa-hidroxiprogesteron

n    medroxiprogesteron,

n    desogestrel,

n    gestogen

Substantele difera intre ele prin intensitatea efectului.

Mecanismul de actiune

Combinatiile estroprogestative realizeaza contraceptia,prin urmatoarele mecanisme:

n    inhiba functia hipofizei si suprima varfurile hormonale de la jumatatea ciclului cu suprimarea ovulatiei(efect datorat estrogenilor si in masura mai mica progestativului)

n    ingroasa mucusul cervical si ingreuneaza patrunderea spermatozoidului (efect datorat progestativului in cea mai mare masura)

n    modifica endometrul in sens nefavorabil implantarii( efct datorat atit estrogenilor cit si progestativului

Contraceptivele care contin numai estrogeni:

n    se administreaza la scurt timp dupa actul sexual si in doze mari,

n    efectul apare prin exfolierea rapida a endometrului.

Contraceptivele care contin numai progestative :

n    produc ingrosarea mucusului cervical,

n    ingreuneaza patrunderea spermatozoidului,

n    modificarea corpului galben.

Anticonceptionale care contin combinatii estroprogestative in asocieri fixe:

n    Estrogenul pe care-l contin frecvent este etinilestradiolul , iar ca progestativ se utilizeaza levonorgestrel, desogestrel

n    Deprima functia ovarului, inhibind dezvoltarea foliculilor si a corpului galben.

n    La nivelul uterului produc hipertrofia cervixului,

n    ingrosarea si micsorarea cantitatii de mucus cervical.

La sfarsitul ciclului cand se intrerupe administrarea,mucoasa uterina se descoameaza si apare sangerarea de tip menstrual.

Efecte metabolice

n    cresc concentratia hormonilor tiroxina si hidrocortizon(cresc concentratia proteinelor transportoare specifice),

n    cresc sinteza factorilor coagularii,VII,VIII,IX,X si a fibrinogenului favorizind coagularea,

n    cresc colesterolul si trigliceridele,

n    scad toleranta la glucoza.

Farmacoterapie

preparatele se administreaza intr-o singura priza pe zi la aproximativ aceeasi ora timp de 21 de zile,

se face o pauza de 7 zile - timp in care apare hemoragia,

apoi se reia administrarea.

Daca administrarea se intarzie cu mai mult de 12 ore ,sau se omite o zi , se continua tratamentul dar protectia nu este asigurata pentru urmatoarele 7 zile.

Reactii adverse:

n    greata, voma,

n    cefalee,

n    ameteli,

n    edeme,

n    crestere in greutate,

n    pigmentarea pielii,

n    candidoze vaginale,

n    eruptii cutanate,

n    fotosensibilizare,

n    Alopecie

Mai rar:

n    tromboembolii cu accidente vasculare cerebrale si coronare,

n    hipertensiune arteriala,

n    icter colestatic,

n    Depresie,

n    Infarctul miocardic este crescut la femeile fumatoare,peste 40 de ani,obeze cu hiperlipemie etc

Contraindicatii absolute:

n    boli tromboembolice si cardiovasculare,

n    afectarea functiei hepatice sangerari

n    uterine nediagnosticate,

n    sarcina,

n    carcinoame estrogeno dependente

Femeilor peste 35 de ani cu probleme cardiovasculare se recomanda utilizarea altor metode contraceptive.

Asociatii estroprogestative secventiale

Acest tip de anticonceptionale pot fii bifazice sau trifazice.

Preparatele bifazice - contin 2 tipuri de comprimate cu doze diferite de hormoni,in primele 10 zile se administreaza primele 10 comprimate,

- apoi urmatoarele 11 cu un continut de progestativ mai mare.

Tratamentul se face timp de 21 zile cu 7 zile pauza.

Preparatele trifazice

-contin 3 tipuri de comprimate cu doze diferite de estrogeni si doze diferite de progestativ.

Administrarea se face timp de 21 de zile ( 6-5-11),6 zile un tip de comprimate , 5 zile urmatorul tip de comprimate etc.

Preparatele trifazice

-contin 3 tipuri de comprimate cu doze diferite de estrogeni si doze diferite de progestativ.

Administrarea se face timp de 21 de zile ( 6-5-11),6 zile un tip de comprimate , 5 zile urmatorul tip de comprimate etc.

Preparatele trifazice - au urmatoarele avantaje:

n    continutul total de hormoni este redus (apropiat de secretia fiziologica)

n    riscul reactiilor adverse este mult mai mic

( hipertensiune arteriala, hiperglicemie, crestere in greutate, dislipidemii)

n    Sunt preparatele cele mai utilizate , respectiv mai bine suportate.

Contraceptivele hormonale care contin exclusiv progestative

Preparatele din aceasta grupa contin doze mici de progestative ca: levonorgestrel,noretisteron,linestrenol.

ex. O,35 mg noretisteron

Reactii adverse:

n    Pot produce mai frecvent sangerari,

n    hirsutism,

n    crestere in greutate,

n    edem.

Progestative retard injectabile i.m utilizate in doze mari, realizeaza contraceptia prin inhibarea ovulatiei, prin impiedicarea cresterii secretiei de hormon luteinizant.

Sunt indicate pentru contraceptia pe termen scurt,sau pe termen lung , atunci cand nu pot fi utilizate asociatii estroprogestative orale.

n    crestere in greutate,

n    cefalee,

n    nervozitate,

n    greata , voma ,

n    retentie hidrosalina.

Implantele subcutanate- capsule cu 36mg levonorgestrel, elibereaza mici cantitati de progestativ,lent pe o perioada lunga

Contraceptive hormonale care contin exclusiv estrogeni

Estrogenii administrati in doze mari la scurt timp dupa actul sexual sunt capabil sa asigure contraceptia.

Efectul apare prin exfolierea rapida a endometrului ,ceea ce duce la impiedicarea implantarii oului.

Daca administrarea se face foarte repede dupa contact (maxim36-72 ore) eficacitatea acestor preparate este de 99%.

Estrogenii utilizati in contraceptie sunt: Etinilestradiolul 5mg/zi timp de 5 zile, dietilstilbestrol 50 mg/zi , timp de 5 zile, estrogeni conjugati ,estrogeni 30mg /zi,timp de 5 zile.

Reactii adverse:

n    greata, voma ,

n    cefalee ,ameteli,

n    colici abdominale ,

n    crampe musculare.

Contraceptia post contact se foloseste limitat- doar in cazuri de exceptie.

In caz de ineficacitate este necesara provocarea avortului - faptului ca estrogenii pot fi cauza de- carcinom vaginal- la fetitele nascute din mame, care au primit tratament cu doze mari de estrogeni .

HORMONII ANDROGENI

n    In aceasta grupa de medicamente apartin hormonii androgeni naturali ,precum si cativa steroizi de sinteza cu proprietati virilizante si anabolizante.

n    Hormonii androgeni sunt secretati de testicul , dar in masura mai mica si de ovar si de corticosuprarenale

Androgenii naturali sunt:

n    testosteronul- secretat de celulele interstitiale (Leydig) ale testicolului, si

n    androsteronul - un metabolit mai putin activ care se elimina prin urina.

Ambii hormoni -sunt steroizi cu 19 C care se formeaza in celulele interstitiale (Leydig) ale testicolului,CSR, ovar,placenta.

Steroidogeneza testiculara - este sub controlul gonadotrofinelor adenohipofizare.

Hormonul luteinizant (LH) -este in acelasi timp stimulant al celulelor interstitiale testiculare (ICSH) crescand formarea androgenilor.

Hormonul (FSH) foliculostimulant - are o oarecare actiune de stimulare a secretiei de testosteron si favorizeaza actiunea hormonului luteinizant(LH).

Testosteronul

n    incepe sa fie secretat in cantitati mari la pubertate (sub influenta LH),

n    provoaca maturarea organelor genitale masculine si dezvoltarea caracterelor sexuale caracteristice.

n    La randul sau testosteronul in cantitati mari, suprima secretia de gonadotrofine.

Testosteronul si alti androgeni provoaca 2 categorii de efecte: virilizante si anabolizante.

Testosteronul

n    incepe sa fie secretat in cantitati mari la pubertate (sub influenta LH),

n    provoaca maturarea organelor genitale masculine si dezvoltarea caracterelor sexuale caracteristice.

n    La randul sau testosteronul in cantitati mari, suprima secretia de gonadotrofine.

Testosteronul si alti androgeni provoaca 2 categorii de efecte: virilizante si anabolizante.

Antagonizeaza efectele estrogenilor producand la femei:

n    semne de virilizare,

n    ingrosarea vocii,

n    cresterea barbii ( particularitati masculine).

De asemenea - prezinta particularitati ale activitatii nervoase superioare, instinct sexual, vointa.

Actiunea anabolizanta

Este evidenta mai ales la nivelul muschilor striati si oaselor:

n    stimuleaza sinteza proteica mai intens in celulele tinta ale organelor receptoare .

n    Efectul anabolic se exercita asupra tramei proteice a osului si asupra muschilor striati.

n    Efectul anabolizant este antagonist actiunii glucocorticoizilor.

Alte actiuni metabolice

n    androgenii diminua adipozitatea care apare dupa castrare si favorizeaza depunerea glicogenului in muschi.

n    La diabetici , creste toleranta pentru glucide .

n    In doze mari produc retentie de apa si electroliti prin cresterea reabsorbtiei tubulare de sodiu si clor(mai slab decat estrogenii).

n    Influenteaza pozitiv absorbtia intestinala a calciului, si fixarea lui in oase,avand efect favorabil in cresterea scheletului dar si in osteoporoza.

n    Androgenii pot produce osificarea prematura a cartilajului epifizar la adolescenti.

Alte actiuni

n    androgenii- stimuleaza hematopoeza in special eritropoeza.

n    Testosteronul contribuie la mentinerea tonusului SNC caracteristic starii de sanatate,

n    la mentinerea libidoului ,

n    stimuleaza secretia glandelor sebacee,

n    pierderea parului de pe scalp si cresterea parului pe corp

Farmacocinetica

n    se absorb bine din tubul digestiv,prin mucoasa bucala, si dupa injectare i.m.

n    Sunt inactivati in ficat si

n    eliminati pe cale renala, conjugati si 40% ca 17- cetosteroizi.

Efecte secundare :

n    androgenii sunt capabili sa produca edeme- prin retentie de sodiu si apa, mai evidente la cei cu insuficienta cardiaca.

n    Administrati timp indelungat testosteronul poate produce modificari ale epiteliul vezical si calculi urinari ,

n    poate favoriza dezvoltarea cancerului de prostata.

n    La baieti inainte de pubertate pot determina masculinizare precoce si tulburari de crestere.

Indicatii:

La barbati:

n    in insuficienta testiculare,

n    hipogonadism masculin, dupa castrare,

n    climacterium masculin ,

n    tulburari circulatorii periferice,

n    sterilitate prin tulburari de spermatogeneza,

n    osteoporoza.

La femei

n    in neoplasm mamar,

n    mastodinie,

n    metroragii,

n    dismenoree (prin inhibarea secretiei de gonadotrofine).

Contraindicatii

neoplasm de prostata,

sarcina,

hipersuprarenalism.

Precautii:

n    in HTA,

n    edeme ,

n    insuficienta hepatica, cardiaca, renala,

n    epilepsie

STEROIZII FOLOSITI PREDOMINANT PENTRU PROPRIETATILE VIRILIZANTE

Testosteronul

are actiuni virilizante si anabolizante intense.

Din cauza cineticii sale nefavorabile este putin folosit ( T1/2 = 10-20 minute),injectat i.m. se absoarbe, se metabolizeaza si se elimina repede,

la administrare orala este inctivat in proportie mare la primul pasaj hepatic .

Se poate administra sub forma de pelete - s.c. 600 mg la 6 luni, care elibereaza lent hormonul.

Esterii testosteronului la gruparea 17-OH - acetat, propionat, fenilacetat, fenilpropionat. .

n    Injectati i.m. in solutie uleioasa au actiune prelungita.

n    Testosteronul propionat -injectat i.m. 25mg de 3 ori / saptamina utilizat in hipogonadism

n    Testosteronul fenilpropionat -i.m. 5-25 mg de 1-2 ori pe saptamina in hipogonadism,cancerul de san la femeie, in aplazia medulara.

n    Testosteronul enantat- ester cu efect prelungit- i.m. 200mg la 1-2 saptamini.

Mesterolona- derivatul alfa- metil al 5 alfa- dihidrotestosteronului mult mai activ decit testosteronul

- se administreaza oral.

Danazolul - derivat de 17 alfa -etiniltestosteron (etisteron)

- are proprietati androgenice si progestative slabe.

Actiunea principala consta in inhibarea secretiei hipofizare de gonadotrofine

- este impiedicata cresterea secretiei de gonadotrofine.

Se metabolizeaza lent, T1/2= 15-16 ore)

n    Anabolizantele stimuleaza in primul rind ,sinteza de proteine din aminoacizi, creand un bilant azotat pozitiv.

n    Concomitent are loc o fixare sporita de P , Ca, K, Na in organism.

n    Sub efectul lor creste apetitul si greutatea corporala, se accentueaza troficitatea diferitelor tesuturi.

n    Astfel exercita un efect miotrofic- marind masa unor grupe musculare(dopaj la sportivi, dozarea din urina )

n    Intensifica osteogeneza,

favorizeaza formarea matricei proteice si depunerea sarurilor de Calciu in oase.

Pe baza acestui efect se pot utiliza pentru usurarea vindecarii fracturilor si in tratamentul osteoporozei

Anabolizantele favorizeaza:

n    regenerarea tesuturilor,

n    vindecarea plagilor, in urma distrugerii unei mase tisulare mari.

n    Amelioreaza eritropoeza -in unele anemii cu regenerare slaba, pot avea si efect renotrofic.

Efecte secundare:

n    sunt evidente mai ales dupa doze mari si tratamente prelungite.

n    Actiunea androgenica virilizanta are consecinte nedorite la femei si copii,

n    la gravide- masculinizarea fatului feminin,

n    poate prolifera cancer de prostata

Indicatii:

n    ameliorarea starii de nutritie a bolnavilor casectici, in infectii cronice, stare de convalescenta, dupa traumatisme mari, arsuri, fracturi,

n    osteoporoza,

n    insuficienta renala cronica recuperabila,

n    sindromul nefrotic,

n    tratamentul sugarilor si copiilor distrofici,

n    in tratament prelungit cu cortizonice,

n    tratamentul tulburarilor de climacterium.

Contraindicatii:

n    cancer de prostata,

n    graviditate,

n    bolnavi hepatici,

n    precautii la bolnavii cardiaci si hipertensivi.

Steroizii anabolizanti sunt derivati de testosteron, 19 -nortestosteron si 5 alfa -dihidrotestosteron.

Nandrolona, Noretandrolon, Etilestranolul - derivati de 19-nortestosteron au atiune progestativa si antiestrogenica slaba.

Nandrolon -Norbetalon, Durabolin, - contine nandrolon fenilpropionat f a 25mg. de nortestosteron.

Nandrolon decanoat- (Decanofort, Deca-durabolin) -un preparat de depozit cu efect prelungit.

Metandienon (Naposin) -derivat de 17 alfa -metiltestosteron.

Se administreaza oral 5-20 mg /zi in cure de 4-6 saptamani.

Poate provoca icter colestatic la administrare prelungita, potenteaza efect anticoagulantelor cumarinice.

Stanozolul - derivat de 17 alfa -metil-dihidrotestosteron

se administreaza oral 6 mg/zi sau i.m. 50 mg la 1-2 saptamani. Are efecte anabolizante si androgenice. Poate produce icter colestatic. Este si fibrinolitic

ANTIANDROGENII

CIPROTERON ACETAT un derivat de clormadinona (progestativ de sinteza) ,are activitate antiandrogenica marcata.

Are proprietati progestative si inhiba secretia de gonadotrofine,cu scaderea consecutiva a nivelului plasmatic al testosteronului.

Actiunea antiandrogenica se manifesta atat la periferie cat si la nivelul sistemului nervos central si se datoreaza blocarii receptorilor citoplasmatici ai dihidrotestosteronului

Se utilizeaza la barbati pentru:

n    combaterea deviatiilor sexuale cu hipersexualitate si a sexualitatii psihopatice de natura hormonala,

n    provocand scaderea capacitatii functionale sexuale

n    O alta indicatie este cancerul de prostata.

Se administreaza oral in doza de 50 mg de 2 ori pe zi.La nevoie se injecteaza i.m

La femeie ciproterona este indicata:

n    pentru combaterea fenomenelor de virilizare,

n    hirsutism excesiv,

n    alopecia androgenica,

n    seboree.

La baieti se utilizeaza in caz de pubertate precoce: 50 mg /zi impiedica dezvoltarea sexuala precoce,permite dezvoltarea somatica normala.

FLUTAMIDA o anilida substituita,are efect antiandrogenic,asemanator ciproteronei .

Se foloseste in cancerul de prostata ,poate produce ginecomastie, afectare toxica a ficatului.

FINASTERIDA impiedica formarea -dihidrotestosteronului- actionind prin inhibarea 5 alfa-reductazei.

Este utilizata pentru tratamentul adenomului si cancerului de prostata, tumori a caror dezvoltare este dependenta de dihidrotestosteron .