HIV/SIDA

HIV/SIDA

HIV - human immunodeficiency virus

determina o infectie cu HIV si care in ultima faza poarta  numele de SIDA(sindrom de imunodeficienta umana dobandita).

1981 - boala a aparut

1979 - 5 cazuri de Pneumocystis carinii la homosexuali. Boala determinata de Pneumocystis apare doar in cazuri de imunosupresie severa.

SUA, LA - 1967-1978 - 2 cazuri de pneumonie cu Pneumocystis carinii - boala venea la adulti tineri, pana atunci sanatosi, de obicei homosexuali. Toti pacientii au decedat avand imunitatea extrem de scazuta.

Pana in 1981 MMWR - 5 cazuri de sarcom Kaposi.

1981 - 26 cazuri de sarcom Kaposi in San Francisco si New York, toti homosexuali tineri. Sarcom Kaposi - leziuni tegumentare care se regasesc la nivelul organelor.

Existau astfel 2 boli rare in comunitatea homosexualilor legate de imunosupresie. Apare la persoane tinere de sex masculin, cu parteneri sexuali multipli.

Prima denumire a bolii: GRID - Gay Related Immune Deficiency

HIV/SIDA

Cai de transmitere

* Transfuzii

* Droguri cu administrare intravenoasa

* Hemofilie( factor de coagulare) -necesita transfuzii

Parteneri sexuali feminini ai toxicomanilor si hemofilicilor infectati

Transmiterea parenterala - determinata prin infectie cu ace nesterile, in cursul unor manevre medicale, non-medicale.

Se poate transmite prin interventii chirurgicale cu echipament incomplet sterilizat.

Boala are transmitere sexuala -> homo/heterosexuala

S-a observat ca unele femei care prezinta acest sindrom dau nastere la copii la randul lor infectati in 15-33% din cazuri.

transmitere probabila: daca mama are o imunosupresie accentuata. In functie de timpul cand se prezinta mama la medic.

Transmiterea verticala

in utero 25-35% din cazuri

intrapartum 60-75% din cazuri

postpartum - creste cu alaptarea

14% ↑ risc la infectie evolutiva

29% ↑ risc la infectie primara

O data cu descoperirea medicamentelor anti-HIV rata de transmitere verticala a scazut; de asemenea nasterea prin cezariana scade transmiterea.

1983 - se stabileste etiologia virala a bolii prin izolarea virusului - tulpina LAV(limphadenopathy associated virus) - institutul Pasteur si tulpina HTLV III(human T-all leukemia virus III) - institutul Bethesda SUA

1985 - cele doua tulpini sunt demonstrate ca apartinand aceluiasi virus redenumit HIV(human immunodeficiency virus), familia RETROVIRIDAE.

1985 - sunt livrate primele truse de diagnostic imunoenzimatic

1985 - e descoperit SIV mucoque(similar immunodeficiency virus), un important model animal pentru AIDS.

HTLV III - HTLV I : leucemii, limfoame cu celule T

paraplegie spastica tropicala

- HTLV II : leucemie cu celule in arici

,,heiry cells"

-incadrate in familia RETROVIRIDAE

1985 - descoperirea receptorului CD4 si a celulelor tinta de virus. S-a descoperit ca HTLV III si LAV sunt forme diferite al aceluiasi virus.

Retroviridae:

HTLV (I+II) ->oncovirine

HIV - lentivirine > determina o infectie lent progresiva si se aseamana cu o serie de virusuri existente la animale: FIV(feline), EIAV, SIV(maimute)

1986 - se descopera al doilea subtip HIV, numit HIV2, prezent la persoanele din Africa.

HIV - HIV 1-> cel mai virulent si mai raspandit retrovirus uman, originar din Africa Centrala, determina pandemie.

- HIV 2 > virulenta scazuta si rata replicarii mai joasa, originar din Africa de Vest

Punctul de intrare in populatia umana in 1920, de la maimute.

HIV - derivat al unui virus similar provenit provenit de la maimute(gazda naturala, nu fac infectie, pot transmite virusul la populatia umana cu virulenta crescuta).

Argumente HIV-SIV

1. similitudini in organizarea genomului
2. inrudire filogenetica
3. bivalenta in gazda naturala
4. areal geografic
5. cai plauzibile de transmitere

HIV1 si HIV2 difera in proportie crescuta. HIV1

e apropiat filogenetic de SIV - infecteaza cimpanzei. HIV2 nu

e apropiat filogenetic de SIV(simian).

Au existat infectii succesive in populatia umana, SIV s-a adaptat si a inceput sa infecteze populatia umana.

6. pigmeii din Gabon sunt infectati cu o tulpina HTLV nediferentiabila de STLV.
7. la persoanele ce ingrijesc primate aflate in captivitate a fost raportata transmiterea.

1989 - se descopera rezervorul natural al HIV1 - SIV provenit de la o subspecie din Africa Centrala, Pantroglodites, troglodites.

1992-1993 - variantele genomice ale HIV sunt incadrate in 8 clase(A-H), corespunzatoare principalelor centre ale pandemiei pe baza rezultatului secventierii portiunii genomice hipervariabile V3 a gp120. Media distantei intercalate este de aproximativ 27%, in timp ce izolatele din aceeasi clasa nu se deosebesc decat prin 11% din nucleotide. Toate genotipurile provenite dintr-un progenitor comun fata de care sunt aproximativ echidistante.

1994 - un nou subtip HIV - numit HIV O - e descoperit in Camerun, Gabon, Guineea Ecuadoriala.

1998 - e descoperit subtipul HIV N - la 2 persoane din Camerun

HIV1 include 3 subtipuri M(major) - clasele A-H

O(outliner)

N(new)

In Romania apare subtipul particular F rar, care nu se mai gaseste in alte tari din Europa, ci doar in Africa. Alte tipuri: B,C,H

Genomul virusului HIV

genom ARNss

Exista cateva gene importante in acidul nucleic:

1. gene structurale - codifica proteine ce se gasesc in structura virionului
1. gene env(envelope)

gp 160 - precursor

gp 120 - superficiala

gp 41 - transmembranara

2. gene gag - antigenele de grup, codifica invelisurile proteice suplimentare ale acidului nucleic viral

P24 - proteina capsidara

P7 - nucleocapsida - proteina care solidarizeaza capsida cu acidul nucleic

P17 - matrice - proteina care separa capsida de anvelopa

3. gene pol - codifica complexul polimeraza, codifica enzime:

P66 reverstranscriptaza

P11 integraza

P32 proteaza

Informatia genetica este comprimata si foarte bine organizata.

2. gene accesorii - nu se regasesc in structura altor virusuri si nici in structura oncovirusurilor.
1. gene reglatorii

rev - activatorie pozitiva a replicarii virale

nef - reglatoare negativa a replicarii virale - inhiba replicarea virala

tat - transactivatorie, implicata in relatia cu factori de transcriere celulari

virusul isi autocontroleaza ciclul replicativ

2. gene de maturare(le are numai HIV) - apar in faza finala, in asamblarea si generarea virionilor

vif - promoveaza infectivitatea virionilor

vpu - accelereaza eliberarea virionilor din celula gazda

vpr/vpx - intervine in asamblarea virionilor

Virusul ramane cantonat in sanctuare celulare pe tot timpul vietii pacientului. La inceperea infectiei, in fiecare zi sunt produsi 10¹⁰ virioni/zi.

Rt -> ARNpolimeraza gravata de o lipsa de fidelitate -> daca unul dintre acesti virioni are un genom incorporate gresit apare o mutatie care se amplifica cu fiecare replicare virala > variabilitatea virusului HIV e foarte crescuta.

Celula tinta in infectia HIV

HIV infecteaza celula care are pe suprafata receptorul CD4 specifice pentru:

limfocite T-helper

monocite, macrofage

celule foliculare dentritice CFD(APC)

CD4 - receptor principal

HIV nu creste pe suporturi celulare -> HeLa, dar aceste celule HeLa s-au transfectat cu antigenul CD4 si au devenit succeptibile la infectia cu HIV. HIV necesita pe langa receptori si coreceptori

(fara acestia nu se poate conzinua ciclul replicativ).

Coreceptori - receptori pentru chemokine,citochine - substante solubile secretate de un anumit tip de celule.

Chemokine - secretate de limfocite T - atrag celule catre un focar de infectie

CD8 - specifica infectiei umane

Aceste chemokine se prind pe receptori speciali > permit patrunderea si replicarea virusului in celule. Limfocitele T citotoxice nu sunt infectate cu HIV, dar avand chemokine pot controla sinteza virala.

Polimorfism populational

• s-a observat ca exista persoane rezistente la HIV.
• In Thailanda s-au facut studii de prevalenta in special la prostituate. Acestea aveau un defect la receptorul pentru chemokine. LTcd8 - homozigote, rezistente la HIV

heterozigote, supravietuitori de lunga durata(non-progresii), la populatia caucaziana.

HIV - progresori rapid > 3-4 ani fara tratament > SIDA

non progresori > rezista mai mult timp

chemokine >macrofage >receptori pt β chemokine CCR5

>receptori pt a chemokine CXCR4

Virusul HIV in functie de faza infectiei foloseste unul sau altul din receptori. In prima faza utilizeaza receptori pentru β-chemokine(infecteaza predilect monocite si macrofage). In faza finala utilizeaza receptori pentru α-chemokine si infecteaza predilect limfocite.

In faza timpurie, tulpini:

macrofagotrope

nonscintizante

rata replicativa scazuta

In stadii tardive ale infectiei, tulpini:

limfotrope

scintizante( se transmit de la o celula la alta)

rata replicativa inalta

In cursul replicarii in acelasi organism HIV se schimba in mod major.