Boli neurodegenerative

Boli neurodegenerative

Clasificare

Sindroame de dementa progresiva pura

Sindroame de dementa progresiva + alte deficite neurologice (ex. coree)

Sindroame de tulburari de postura si miscare

Sindroame de ataxie progresiva

Sindroame cu deficit motor si amiotrofie

Sindroame de paraplegie spastica fara amiotrofie

Sindroame de cecitate progresiva sau oftalmoplegie

Sindroame de surditate

Sindroame de ataxie progresiva

Ce localizare a leziunii in SN poate duce la aparitia unei ataxii?

Cerebel

Trunchi cerebral

Maduva spinarii

Lob parietal

Sindroame de ataxie progresiva

Ataxii spinocerebeloase (debut precoce)

Ataxia Friedreich

Ataxia non-Friedreich

Ataxii cerebeloase corticale

Atrofia cerebelo-olivara pura familiala (Holmes)

Atrofia cerebeloasa cu debut tardiv (Marie-Foix-Alajouanine)

Ataxii cerebeloase complicate (debut tardiv, afectare si de trunchi cerebral)

Degenerescenta olivopontocerebeloasa

Pura

Cu semne extrapiramidale si afectare a sist autonom (MSA)

Cu degenerescenta spinocerebeloasa

Degenerescenta dentato-rubrica (Ramsay-Hunt)

Atrofia dentatorubropalidoluysiana

Boala Macado-Joseph-Azorean

Altele, care asociaza diferite alte semne neurologice

Ataxia Friedreich

Debut precoce

Spinocerebeloasa, predominant spinala

din cazurile de ataxie ereditara (transm aut rec)

Varsta de debut: 3-25 de ani

Mutatia unei gene de pe cromozomul 9

Expansiune GAA

Deficienta a proteinei mitocondriale frataxina

Agresiune ROS, depozite de Fe in mitoc.

Rata incidentei: 1,5/100.000/an

Semiologie:

Primul simptom: ataxia mersului

Uneori debut asimetric, uneori dupa un episod febril

Mb super ulterior, dupa luni/ani

Ulterior - si dizartrie

ROT - abolite invariabil (areflexie senzoriala), Babinski

Anestezie profunda (vibratorie, mioartrokinetica) in faze tardive si superficiala (tactila, dureroasa, termica)

+/- pes cavus, degete in ciocan, cifoscolioza

Romberg +

Tremor intentional

Cognitia-intacta/labilitate emotionala

Rar surditate/vertij/cecitate

Peste pts - cardiomiopatie (aritmii, insuficient cardiaca - deces)

Dg. paraclinic

Viteze de conducere senzitive

ECG

Rx coloana (cifoscolioza)

CT/MRI normal

LCR normal

Neuropatologie

Maduva spinarii - subtire

Coloanele posterioare si tracturile spinocerebeloase - fibre putine/glioza

Nr redus de neuroni in gg senzitivi

Degenerare nc. dintati + pedunculii cerebelosi sup/mijl, nr redus de cell Purkinje

Degenerare a miocardiocitelor

Degenerare minora a: cel Betz, tract cortico-spinale, nc nn cran VIII, X, XII

Dg diferential

Ataxia cerebeloasa ereditara Marie-Foix-Alajouanine (deb tardiv)

Parapareza spastica familiala cu ataxie

Amiotrofia peroniera

Avitaminoza E la copii (fara dizartrie, fara cardiomiopatie)

CIDP

Parapareza spastica tropicala (HTLV-1)

Tratament

5-hidroxi-triptofan (serotoninergic) amelioreza semnificativ semnele cerebeloase

Idebenona - amelioreaza hipertrofia cardiaca

Antioxidanti -studii (vit E -fibroblasti)

Tratare aritmiilor, DZ, deformitatilor scheletale

Ataxia non-Friedreich

Ca simptomatologie se aseamana dar ROT sunt normale sau chiar vii, nu apare cifoscolioza si nici cardiomiopatie

Nu se cunosc mutatii genetice care le determina

Bolile degenerative ale neuronilor motori

consideratii anatomice

boli ale neuronilor motori centrali

parapareza spastica ereditara

scleroza laterala primara

parapareza spastica tropicala

boli ale neuronilor motori centrali si periferici

SLA (crom 21)

SLA juvenil

sindromul postpoliomielitic

boli ale neuronilor motori periferici

atrofia musculara spinala (crom 5q)

boala Kennedy

neuropatia motorie multifocala

Consideratii anatomice

localizarea posibila a leziunii ?

aria precentrala (arie motorie primara poster, arie premotorie anter)

girus precentral tract corticospinal coroana radiata brat poster caps int tr cer piramida decusatie maduva (tract corticospinal lateral) corn anterior interneuroni, neuroni motori periferici unitati motorii

Boli ale neuronilor motori centrali

Parapareza spastica ereditara

mostenita autosomal dominant

tip I (sub 35 ani) spasticitate importanta la niv mb infer cu deficit motor moderat

tip II (dupa 35 ani) deficit motor important, tulburari urinare, deficit cognitiv

evolutie lenta, tipul I mai putin sever

histopat: degenerarea tracturilor corticospinale laterale si a coloanelor posterioare, pierdere de celule Betz

Scleroza laterala progresiva

o varianta a SLA

debut 50-60 de ani

spasticitate progresiva cu afectare a tuturor mb

dizartrie, disfagie de tip pseudobulbar

evolutia este f. lenta, cu supravietuiri pana la 25 ani

histopat: degenerarea tracturilor corticospinal si corticobulbar, pierdere de celule Betz

tratament simptomatic: baclofen

fizioterapie, terapie ocupationala

Parapareza spastica tropicala

agent etiologic: HTLV-1

parapareza progresiva cu spasticitate, tulburari sfincteriene, durere lombara, parestezii

HTLV-1 endemic in Africa, India, America de sud

dg: ac anti-HTLV in ser si LCR

Scleroza laterala amiotrofica

afectiune progresiva, degenerativa, care afecteaza predominant neuronii motori

combina semne de NMC si NMP

histopat: degenerarea neuronilor din cortexul motor, a tracturilor corticospinale si a neuronilor din cornele anterioare medulare

variante:

PBP (debut cu dizartrie si disfagie)

AMP (debut cu afectare predominat a NMP) - 10%, prognostic mai bun

Epidemiologie SLA

Rata de incidenta: 2 cazuri / 100.000 /an

prevalenta: 4-6 cazuri /100.000

debut mediu 60 ani

rap barb/fem: 1,5/1

95% SLA sporadica, 5% SLA familiala (autosomal dominant)

complexul Guam: SLA + si parkinsonian + dementa

Histopatologie, patogeneza

macrosopic - normal, microscopic - pierdere celulara in cornul anterior, nucleii motori din trunchi, tracturi corticospinale, celulele piramidale ale cortexului motor/astrocitoza

incluzii eozinofile citoplasmatice (corpi Bunina), incluzii ubicuitin-pozitive, acumularea de neurofilamente la nivel axonal

in SLA familiala - mutatii ale Cu/Zn SOD - cheie a patogenezei - RLO?

excitotoxicitatea secundara eliberarii de glutamat

defect in transportul axonal (mutatie a unei gene care codifica o subunitate a unei proteine neurofilamentare)

probabil boala cu patogeneza heterogena

Manifestari clinice SLA

75% din pts se prezinta cu simptome la niv membrelor -deficit motor asimetric, distal sau proximal

debut brahial: 35%, crural:40%

25% debut cu dizartrie sau tulburari de deglutitie

fasciculatii, crampe musculare, deficit motor, amiotrofie

Varianta Mills

fara modificari de sensibilitate obiectiva, subiectiv: parestezii distale

fara modificari sfincteriene

oculomotricitatea rar afectata

fasciculatii ale limbii, reflex de tuse diminuat, dizartrie

spasticitate, ROT vii, RCP in flexie sau extensie

Diagnostic diferential SLA (SLA-sindrom SLA)

tumori (primare, secundare, limfoame) - compr sau poliomielita subacuta

mielopatie vertebrala cervicala (durere!)

SM

AMS - neuropatia Charcot Marie-Tooth (istoric familial), gangliozidoza G_M2 Tay-Sachs (debut in adolescenta)

PBP - miastenie, si pseudobulbar

boli metabolice (tireotoxicoza, amiotrofie diabetica)

boli autoimune (neuropatie motorie multifocala, gamapatie monoclonala, paraneoplazii)

boli neuromusculare (MG, si Eaton-Lambert, miozite)

intoxicatii (Pb, Mn, Hg)

Investigatii SLA

screening hematologic si biochimic (inclusiv VSH, dozare autoac, hh tiroidieni,electroforeza proteica, vit B12 si ac folic, VDRL)

RMN cerebral + maduva

EMG, vit cond - denervare si reinervare (reducerea in numarul de pot de act motorii, cu cresterea amplitudinii si duratei, fibrilatii, fasciculatii, vit mot si senzitive bune)

teste genetice pt. receptorul de androgeni si pt SOD

Evolutie, prognostic

progresie inexorabila

supravietuire medie de 3 ani (2-6 ani)

prognostic mai nefavorabil este dat de: varsta inaintata, debut bulbar, sex feminin

afectarea ventilatorie este un predictor bun pt prognostic

moartea apare de obicei prin insuficienta respiratorie sau prin infectii bronhopulmonare

afectarea predominanta a NMP - prognostic mai bun

Tratament, ingrijirea bolnavilor

abordare multidisciplinara

nutritionist, fizioterapeut, terapist ocupational, logoped

tratament specific: riluzol = inihibitor al eliberarii de glutamat, efect modest, ef sec: astenie, tulburari gastrointestinale, leucopenie, crestere a transaminazelor, adauga in medie 3 luni de viata

antioxidanti (vit C, E) ??

Boli demielinizante

Clasificare

I. Scleroza multipla - tinerete-maturitate

Forma recurent remisiva

Forma primar progresiva

SM acuta

Neuromielita optica

II. Scleroza cerebrala difuza (b. Schilder)-copilarie-adolescenta

III. Encefalomielita acuta diseminata

Secundara virozelor

Secundara vaccinarilor

IV. Leucoencefalita hemoragica necrotizanta acuta (Hurst) - copilarie-adolescenta

Scleroza multipla (SM)

Scleroza diseminata, scleroza in placi

Boala a adultilor tineri

Clinic: episoade de deficit focal prin leziuni la nivelul nn optici, creierului, maduvei spinarii

Evolutie remisiv-recurenta

Latenta mare (1-10 ani) intre primul simptom (minor) si dezvoltarea simptomelor ulterioare

In evolutie la un moment dat, semnele nu se mai remit: forma secundar progresiva

Principiu vechi dar corect: diseminare in timp si spatiu

Simptomatologie clasica

Deficit motor

Parestezii

Tulburari de AV

Diplopie

Nistagmus

Tremor intentional

Ataxie

Tulb de sensibilitate profunda

Incontinenta urinara

Alterare a raspunsurilor emotionale

Patogeneza Sclerozei Multiple

SM =

boala inflamatorie autoimuna

mielina

oligodendrocitele

axonii

pierdere celulara

marca histopatologica: placa demielinizanta

demielinizare

remielinizare redusa (shadow plaques)

modificari distrofice axonale

glioza (formare de cicatrice)

Scenariul patogenic

lovitura initiala:

un focar inflamator minor la nivelul venelor postcapilare placa ?

factori aditionali:

subclone T citotoxice CD8

mecanisme de aparare deficitare

capacitate redusa de a "stinge" inflamatia defecte de apoptoza limfocitara (Rieckmann, 2001)

afectarea capacitatii de regenerare a creierului SM

T tipuri diferite histopatologice si de evolutie

Declansarea procesului autoimun

infectii +, vaccinari - (Confavreux, 2001)

agenti infectiosi? virusuri -terapie antivirala

celule T autoreactive, MBP, PPL, oligodendrocite

diversificarea epitopilor in evolutie

expansiune clonala a T CD8+, atac axonal

clonele T activitatea bolii

nivelurile ac anti-MOG, anti MBP activitatea bolii

ac anti-AN2 (LCR) suprima sinteza de mielina

plasmafereza e eficace (Bruck,2001)

afectarea semnalizarii intracelulare - pentapeptidul Gln-Tyr-Asn-Ala-Asp (LCR)

autoimunitatea e neuroprotectiva? (ex.TCC)

Forme distincte histopatologice

dominanta inflamatiei

TRATAMENT

dominanta oligodendrogliopatiei si a deficitului de remielinizare

Factori care modifica evolutia SM prin influentarea interactiunii celule gliale - axon

factori de crestere - CNTF (Giess, 2002)

modelul alelic al apo E

Atacul axonal asociat inflamatiei

afectarea axonala continua dupa leziunea inflamatorie initiala, cu o intensitate scazuta

exista o corelare pozitiva intre amploarea procesului inflamator initial si intensitatea afectarii axonale ulterioare

primul pas: afectarea BHE edem inflamator atac axonal

factori toxici pentru oligodendrocit si axon:

citokine proinflamatorii glutamat AMPA/kainat R excitotoxicitate

NO alterarea functiei mitocondriale pierderea homeostaziei ionice Ca²⁺ degenerarea citoscheletului

contact direct T CD8+ - axon granzima B, perforine formatiuni sferoide

Modificari axonale maladaptive

densitate crescuta a canalelor de Na⁺, subtipuri anormale - reactie la demielinizare

T SM "canalopatie dobandita"?

microgliile/macrofagele pot deaferenta neuronii prin infasurararea dendritelor apicale

neuroni apoptotici in leziunile cronice active si inactive

Este oligodendrocitul "cheia" SM?

in leziunile cronice din SM pot fi identificate oligodendrocite

acestea se afla in contact cu axoni distrofici, demielinizati

nu apare sinteza de mielina

Celule "de vina" ?

BHE

limfocitele

neuronul

oligodendrocitul  intregul SNC

astrocitele

microgliile

etc.

Strategii terapeutice bazate pe mecanisme patogenice

traficul celulelor imune la nivelul BHE  natalizumab

produse microgliale/ citokine proinflamatorii corticosteroizi, beta-interferon

NO inhibitor NOS

dezintegrarea axolemala mediata prin Ca²⁺ antagonisti ai Ca²⁺

canalopatie Na⁺  blocanti ai canalelor de Na⁺

(flecainida)

citotoxicitate mediata CD8+  ac anti-CD8, blocada perforinei

moarte celulara  transplant de celule stem

Gene candidate in SM

HLA DR/DQ/DM/DP

TCR A/B

IL-7/ra/rb/rg

IL-4 R

IL-9

IL-1 Ra (EAE)

IL-12 R

IFN-A/B

IFN-G R1,R2

TNF A

grupa Rh

VitD rec binding protein

inhibitorul activatorului de plasminogen

IGF-1 R

GABA A R

Apo B, ApoE

Mieloperoxidaza

Gelatinaza B

NOS I

SM - epidemiologie

Distributie diferita pe latitudine:

Prevalenta sub 1/100.000 la ecuator

6-14/100.000 in sudul SUA si sudul Europei

30-80/100.000 in Canada si Nordul Europei

Imigrantii iau riscul cu ei

15% din pts cu SM au o ruda afectata

Gemenii monozigoti 34% risc

Gemenii dizigoti 4% risc

HLA-DR2 confera susceptibilitate crescuta (creste riscul de 3-5 ori)

Incident maxima a debutului - la 30 de ani (2/3 din cazuri intre 20-40 de ani)

F/B: 3/1

Factor de mediu care intervine in copilarie? Virus? - alterare a imunitatii mediate celular

Alt factor in viata adulta declanseaza boala - reactie autoimuna

Factori precipitanti posibili: infectii, sarcina, dar nu exista studii concludente

SM - simptomatologie

Adesea fatigabilitate, pierdere ponderala, mialgii, artralgii

Semnele neurologice pot aparea pe parcursul minutelor (20%), orelor (20%), zilelor (30%), saptamanilor sau lunilor (30%)

deficit motor, hipoestezie, parestezii, corset, parapareza

piramidalitate (ROT vii, refl. patol, dispar RCA)

Semn Lhermitte

SM - nevrita optica

In 25% din cazuri - simptom de debut

Piedere a AV la un ochi in ore/zile

Scotom macular

Edem al n. optic (papilita) dg diferential cu edemul papilar din HIC, cand nu apare scotom la ex. CV

din pts care prezinta nevrita optica vor dezvolta SM ulterior

SM -mielita acuta transversa

Inflamatie urmata de leziune demielinizanta la nivelul maduvei spinarii, care de multe ori este debut de SM

Parapareza, nivel de sensibilitate, disfunctie sfincteriana, semn Babinski bilateral

Uneori mielita recurenta - dg diferential cu LES, boala mixta de tesut conjunctiv, si de ac antifosfolipidici

SM - alte semne clinice

Nistagmus, ataxie, vertij

Diplopie, tipic - oftalmoplegie internucleara prin leziune la nivelul fasciculului longitudinal medial

Nevralgie trigeminala

Depresie, mult mai rar euforie

Dementa subcorticala

F. rar (2-3%) crize epileptice

Diagnostic - paraclinic

LCR

1/3 pts usoara pleiocitoza (30-50 mononucleare/mm³)

1/3 pts au proteinorahie crescuta

2/3 pts au IgG crescute (peste 12% din proteine totale)

IgG index peste 1.7 (IgG in LCR/IgG in ser : Albumina in LCR/Albumina in ser)

Benzi oligoclonale

In pusee: ac anti-PMB

Potentiale evocate

Vizuale, auditive, somatosenzoriale

Alterate in 50-90% din cazuri

MRI - cel mai important!

Placi simptomatice/asimptomatice in creier, tr. cerebral, nn. optici si maduva

Hiperintensitati in T2 si FLAIR predominant periventriculare, asimetrice, bine demarcate

Se incarca la injectarea de subst de contrast leziunile acute, recente

MRI - monitorizeaza evolutia SM (aparitia de noi placi)

Diagnostic SM

Criteriile McDonald

SM

SM posibila

Nu este SM

Tin cont de:

Clinica (boala mono- sau plurisimptomatica)

Nr. de leziuni evidentiabile pe MRI

Diseminarea in timp si spatiu

Diagnostic diferential

Sifilisul meningovascular (VDRL)

Vasculite cerebrale (pleiocitoza in LCR)

Malformatii vasculare le nivelul tr cerebral sau maduvei spinarii cu sangerari repetate (aceeasi localizare)

LES (ac.)

Boala Behcet (iridociclita, ulceratii bucale/genitale, boala articulara, renala, pulmonara)

Evolutie, prognostic

SM avanseaza in pusee, cu timpul remisiunea deficitelor neurologice devenind incompleta

0,3 noi pusee /an

Al doilea puseu:

In primul an: 30%

1-2 ani: 20%

2-5 ani: 20%

5-9 ani: 20%

10-30 de ani: 10%

F. secundar progresiva

10% f. primar progresiva

Sarcina: scade nr de pusee, postapartum in primele luni creste de 2 ori incedienta puseelor

Supravietuirea de la primul puseu in medie 30 de ani

Tratament SM

Tratamentul puseului;

Metilprednisolon 500 mg/zi i.v. pt 3-5 zile urmat de metilprednisolon sau prednison oral - cura in total max 3 sapt

Tratamentul de prevenire a recaderilor:

Interferon beta (Betaferon, Avonex, Rebif)

Copolimerul I al MBP (Copaxone)

Se mai folosesc mitoxantrona, ciclofosfamida

Pt fatigabilitate Amantadina 100-200 mg/zi

Pt spasticitate Baclofen